Синтез фосфоровмісних лігандів для асиметричного каталізу
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
25 червня 2026 р.
Автор(и) :
Біленко, Віталій Андрійович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
Ukrainian
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Біленко, В. А. (2026). Синтез фосфоровмісних лігандів для асиметричного каталізу [Дис. доктора філософії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR. https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35708
[ДСТУ] Біленко В. А. Синтез фосфоровмісних лігандів для асиметричного каталізу : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2026. 162 с. URL: https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35708
Біленко В. А. Синтез фосфоровмісних лігандів для асиметричного каталізу. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 Хімія. – ННІ високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу монодентатних фосфоланових та бідентатних фосфін-фосфінітних лігандів, прохіральних субстратів на основі похідних 1,2-дигідроізохінолін-4-карбонових кислот, дослідженню їх каталітичного асиметричного гідрогенування з Rh-вмісними каталізаторами на основі отриманих лігандів, визначенню фізико-хімічних властивостей отриманих похідних тетрагідроізохінолінів, а також демонстрації їх потенціалу для застосування в медичній хімії.
Синтезовано нові С2-симетричні фосфоланові ліганди для асиметричного каталізу - циклогексилпергідрофуро-[20,30:4,5]фосфоло[3,2-b]фуран-2,6-діони. Вихідою сполукою став доступний в обох хіральних формах 2,3-О-ізопропіліден диметилтартрат, що забезпечило доступ до обох енантіомерів отриманого ліганду. Відповідно до описаних в літературі перетворень було синтезовано ненасичений хіральний біциклічний дилактон, який був використаний як акцептор Міхаеля для наступної реакції з фенілфосфінобораном та циклогексилфосфінобораном з утворенням фосфоланового циклу. Такого типу гідрофосфінування було вперше використано для формування фосфоланового циклу. При виділенні продукту з реакційної суміші було отримано лише один ізомер фосфолану, що вказує на високу стереоселективність такої циклізації. Структури продуктів було підтверджено за допомогою одно- і двовимірної спектроскопії ЯМР та рентгеноструктурного аналізу. Було оцінено електронодонорність фосфінових груп за константами спін-спінової взаємодії на ядрах 77Se в спектрах 31P ЯМР синтезованих з лігандів фосфінселенідів та виявлено її залежність від наявності анельованих циклів до фосфоланового фрагмента. А саме, збільшення кількості анельованих циклів до фосфоланового ядра в молекулі ліганду призводить до зниження його електронодонорності. Отримані хіральні трициклічні фосфолани були випробувані як монодентатні ліганди в гомогенному каталітичному асиметричному гідруванні метилових естерів (Z)-α-ацетамідокоричної, α-ацетамідоакрилової кислоти та метилового і бензилового естерів (2Z)-3-ацетамідобут-2-енової кислоти. Комплекси родію(І) на їх основі каталізували реакцію гідрування бензилового естеру (2Z)-3-ацетамідобут-2-енової кислоти з високою ефективністю, та забезпечили отримання відповідного похідного β-амінокислоти з енантіоселективністю 92%.
Розроблено підхід до синтезу бідентатних фосфін-фосфінітних лігандів. Було проведено синтез 8-бром-камфорхінону та перетворено його у трициклічний (1R,3S,6S,7S)-3-дифенілфосфаніл-1,6-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.0]-нонан-2-он шляхом взаємодії з дифенілфосфідом літію за раніше описаною реакцією ‘доміно’ за участі однієї з кетогруп та бром-замісника у 8-му положенні. Отриманий дифенілфосфін перетворено шляхом відновлення іншої кетогрупи боргідридом натрію та алюмогідридом літію у відповідні спирти. Встановлено, що взаємодія з боргідридом натрію приводить до утворення переважно екзо-ОН-ізомеру, тоді як при взаємодії з алюмогідридом літію утворювався переважно ендо-ОН-ізомер. Отримані спирти були перетворені в цільові ліганди 3-дифенілфосфаніл-1,6-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.0]нонан-2іл-дифеніл та дициклогексилфосфініти при взаємодії з дифеніл- та дициклогексилхлорфосфіном.
Розроблено спрощений синтетичний підхід до [(1R,2R,3S)-(+)-1,2-диметил-2,3-біс(дифенілфосфінометил)циклопен-тил]метанолу (ROCKYPhos, CatASium I®) — хірального дифосфінового ліганду, що розширив можливості його масштабованого отримання. Цей ліганд був вперше описаний в 2001 році та виявився придатним для отримання високоенантіоселективних каталізаторів гомогенного гідрування. Ключове вдосконалення синтетичної схеми, у порівнянні з описаною раніше, полягало в окиснювальному розщепленні 3,9-дибромкамфори системою V2O5 – HNO3 або NH4VO3 – Cu(NO3)2 – HNO3, що дало змогу отримати (1S,2R,3S)-2-(бромметил)-1,2-диметилциклопентан-1,3-дикарбонову кислоту з виходом 28%, зберігши загальний вихід ліганду. Це суттєво спростило послідовність реакцій та дозволило виключити хроматографічну очистку одного з інтермедіатів, забезпечивши кращі можливості масштабованого отримання ROCKYPhos. При дослідженні умов реакції окиснення було виділено та охарактеризовано (1S,3R,4S,7R)-3-бромо-7-(бромометил)-1,7-диметил-3-нітробіцикло[2.2.1]гептан-2-он. Дослідження методом ЯМР синтезованого диселенідного похідного ROCKYPhos показало, що одна з дифенілфосфінових груп має сильні донорні властивості, близькі до відповідних значень для триалкілфосфінів.
Досліджено можливості практичного застосування синтезованих лігандів. Розширюючи коло використання отриманих лігандів, нами були синтезовані нові прохіральні субстрати – метил-N-ацетил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбоксилати. Проведене нами вперше асиметричне гідрування N-ацетил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбоксилатів у присутності ROCKYPhos забезпечило утворення цільових тетрагідроізохінолінів з енантіомерним надлишком до 53%, що є хорошим результатом для цього класу субстратів. Знайдено умови гідролізу естерної та ацетамідної групи, при яких зберігається оптична чистота отриманих тетрагідроізохінолінів. Розроблено метод синтезу 2-(3-алкоксиметокси-][3-оксопроп-1-ен-2-іл)бензойних кислот шляхом взаємодії метил-2-(2-метокси-2-) бензоатів з параформом в присутності карбонату калію. Досліджено їх подальшу циклізацію у відповідні 1-оксо-тетрагідроізохіноліни з аліфатичними, ароматичними та гетеро ароматичними первинними амінами та показано можливість маcштабування синтезів цільових сполук до сотень грам. Досліджена реакція 2-(3-алкоксиметокси-][3-оксопроп-1-ен-2-іл)бензойних кислот з первинними амінами була використана науковцями проекту Covid Moonshot у синтезі сполук DNDI-6510 та ASAP-0017445 інгібіторів протеази SARS-CoV-2, які показали багатообіцяючі результати в доклінічних дослідженнях, опублікованих в міжнародному журналі Science,
Таким чином, розроблені нові ефективні синтетичні підходи для отримання ROCKYPhos і нових фосфоланових та фосфін-фосфінітних лігандів для асиметричного синтезу розширюють можливості їх застосування для розробки лікарських засобів та інших хімічних потреб. Зокрема показано можливість використання ROCKYPhos для синтезу хіральних тетрагідроізохінолінів, що разом з розробленим методом отримання 1-оксо-тетрагідроізохінолінів забезпечило шлях до кандидатів на протиковідні препарати на основі тетрагідроізохінолінового фрагменту.
Ключові слова: каталітичне асиметричне гідрування, фосфолан, фосфін-фосфініт, SARS-CоV-2, камфора, С2-симетрія, конформаційно утруднені ліганди, похідні 1 оксо тетрагідроізохінолін 4 карбонових кислот, СatASium I, ROCKYPhos.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 Хімія. – ННІ високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу монодентатних фосфоланових та бідентатних фосфін-фосфінітних лігандів, прохіральних субстратів на основі похідних 1,2-дигідроізохінолін-4-карбонових кислот, дослідженню їх каталітичного асиметричного гідрогенування з Rh-вмісними каталізаторами на основі отриманих лігандів, визначенню фізико-хімічних властивостей отриманих похідних тетрагідроізохінолінів, а також демонстрації їх потенціалу для застосування в медичній хімії.
Синтезовано нові С2-симетричні фосфоланові ліганди для асиметричного каталізу - циклогексилпергідрофуро-[20,30:4,5]фосфоло[3,2-b]фуран-2,6-діони. Вихідою сполукою став доступний в обох хіральних формах 2,3-О-ізопропіліден диметилтартрат, що забезпечило доступ до обох енантіомерів отриманого ліганду. Відповідно до описаних в літературі перетворень було синтезовано ненасичений хіральний біциклічний дилактон, який був використаний як акцептор Міхаеля для наступної реакції з фенілфосфінобораном та циклогексилфосфінобораном з утворенням фосфоланового циклу. Такого типу гідрофосфінування було вперше використано для формування фосфоланового циклу. При виділенні продукту з реакційної суміші було отримано лише один ізомер фосфолану, що вказує на високу стереоселективність такої циклізації. Структури продуктів було підтверджено за допомогою одно- і двовимірної спектроскопії ЯМР та рентгеноструктурного аналізу. Було оцінено електронодонорність фосфінових груп за константами спін-спінової взаємодії на ядрах 77Se в спектрах 31P ЯМР синтезованих з лігандів фосфінселенідів та виявлено її залежність від наявності анельованих циклів до фосфоланового фрагмента. А саме, збільшення кількості анельованих циклів до фосфоланового ядра в молекулі ліганду призводить до зниження його електронодонорності. Отримані хіральні трициклічні фосфолани були випробувані як монодентатні ліганди в гомогенному каталітичному асиметричному гідруванні метилових естерів (Z)-α-ацетамідокоричної, α-ацетамідоакрилової кислоти та метилового і бензилового естерів (2Z)-3-ацетамідобут-2-енової кислоти. Комплекси родію(І) на їх основі каталізували реакцію гідрування бензилового естеру (2Z)-3-ацетамідобут-2-енової кислоти з високою ефективністю, та забезпечили отримання відповідного похідного β-амінокислоти з енантіоселективністю 92%.
Розроблено підхід до синтезу бідентатних фосфін-фосфінітних лігандів. Було проведено синтез 8-бром-камфорхінону та перетворено його у трициклічний (1R,3S,6S,7S)-3-дифенілфосфаніл-1,6-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.0]-нонан-2-он шляхом взаємодії з дифенілфосфідом літію за раніше описаною реакцією ‘доміно’ за участі однієї з кетогруп та бром-замісника у 8-му положенні. Отриманий дифенілфосфін перетворено шляхом відновлення іншої кетогрупи боргідридом натрію та алюмогідридом літію у відповідні спирти. Встановлено, що взаємодія з боргідридом натрію приводить до утворення переважно екзо-ОН-ізомеру, тоді як при взаємодії з алюмогідридом літію утворювався переважно ендо-ОН-ізомер. Отримані спирти були перетворені в цільові ліганди 3-дифенілфосфаніл-1,6-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.0]нонан-2іл-дифеніл та дициклогексилфосфініти при взаємодії з дифеніл- та дициклогексилхлорфосфіном.
Розроблено спрощений синтетичний підхід до [(1R,2R,3S)-(+)-1,2-диметил-2,3-біс(дифенілфосфінометил)циклопен-тил]метанолу (ROCKYPhos, CatASium I®) — хірального дифосфінового ліганду, що розширив можливості його масштабованого отримання. Цей ліганд був вперше описаний в 2001 році та виявився придатним для отримання високоенантіоселективних каталізаторів гомогенного гідрування. Ключове вдосконалення синтетичної схеми, у порівнянні з описаною раніше, полягало в окиснювальному розщепленні 3,9-дибромкамфори системою V2O5 – HNO3 або NH4VO3 – Cu(NO3)2 – HNO3, що дало змогу отримати (1S,2R,3S)-2-(бромметил)-1,2-диметилциклопентан-1,3-дикарбонову кислоту з виходом 28%, зберігши загальний вихід ліганду. Це суттєво спростило послідовність реакцій та дозволило виключити хроматографічну очистку одного з інтермедіатів, забезпечивши кращі можливості масштабованого отримання ROCKYPhos. При дослідженні умов реакції окиснення було виділено та охарактеризовано (1S,3R,4S,7R)-3-бромо-7-(бромометил)-1,7-диметил-3-нітробіцикло[2.2.1]гептан-2-он. Дослідження методом ЯМР синтезованого диселенідного похідного ROCKYPhos показало, що одна з дифенілфосфінових груп має сильні донорні властивості, близькі до відповідних значень для триалкілфосфінів.
Досліджено можливості практичного застосування синтезованих лігандів. Розширюючи коло використання отриманих лігандів, нами були синтезовані нові прохіральні субстрати – метил-N-ацетил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбоксилати. Проведене нами вперше асиметричне гідрування N-ацетил-1,2-дигідроізохінолін-4-карбоксилатів у присутності ROCKYPhos забезпечило утворення цільових тетрагідроізохінолінів з енантіомерним надлишком до 53%, що є хорошим результатом для цього класу субстратів. Знайдено умови гідролізу естерної та ацетамідної групи, при яких зберігається оптична чистота отриманих тетрагідроізохінолінів. Розроблено метод синтезу 2-(3-алкоксиметокси-][3-оксопроп-1-ен-2-іл)бензойних кислот шляхом взаємодії метил-2-(2-метокси-2-) бензоатів з параформом в присутності карбонату калію. Досліджено їх подальшу циклізацію у відповідні 1-оксо-тетрагідроізохіноліни з аліфатичними, ароматичними та гетеро ароматичними первинними амінами та показано можливість маcштабування синтезів цільових сполук до сотень грам. Досліджена реакція 2-(3-алкоксиметокси-][3-оксопроп-1-ен-2-іл)бензойних кислот з первинними амінами була використана науковцями проекту Covid Moonshot у синтезі сполук DNDI-6510 та ASAP-0017445 інгібіторів протеази SARS-CoV-2, які показали багатообіцяючі результати в доклінічних дослідженнях, опублікованих в міжнародному журналі Science,
Таким чином, розроблені нові ефективні синтетичні підходи для отримання ROCKYPhos і нових фосфоланових та фосфін-фосфінітних лігандів для асиметричного синтезу розширюють можливості їх застосування для розробки лікарських засобів та інших хімічних потреб. Зокрема показано можливість використання ROCKYPhos для синтезу хіральних тетрагідроізохінолінів, що разом з розробленим методом отримання 1-оксо-тетрагідроізохінолінів забезпечило шлях до кандидатів на протиковідні препарати на основі тетрагідроізохінолінового фрагменту.
Ключові слова: каталітичне асиметричне гідрування, фосфолан, фосфін-фосфініт, SARS-CоV-2, камфора, С2-симетрія, конформаційно утруднені ліганди, похідні 1 оксо тетрагідроізохінолін 4 карбонових кислот, СatASium I, ROCKYPhos.
Ключові слова :
каталітичне асиметричне гідрування фосфолан фосфін-фосфініт SARS-CоV-2 камфора С2-симетрія конформаційно утруднені ліганди похідні 1 оксо тетрагідроізохінолін 4 карбонових кислот СatASium I ROCKYPhos. catalytic asymmetric hydrogenation phospholane phosphinephosphinite SARS-CоV-2 camphor C2-symmetry conformationally hindered ligands derivatives of 1-oxo-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acids СatASium I ROCKYPhos
Галузі знань та спеціальності :
E3 Хімія
Файл(и) :![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
5.77 MB
Контрольна сума :
(MD5):b388537ceff50d6e2134523191b3a5d2
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International