Масштабований напівпромисловий синтез бензанельованих азолів
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
16 липня 2026 р.
Автор(и) :
Пуськов, Володимир Олексійович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
Ukrainian
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Пуськов, В. О. (2026). Масштабований напівпромисловий синтез бензанельованих азолів [Дис. доктора філософії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR.
[ДСТУ] Пуськов В. О. Масштабований напівпромисловий синтез бензанельованих азолів : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2026. 135 с.
Пуськов В. О. Масштабований напівпромисловий синтез бензанельованих азолів. Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія (10 – Природничі науки). – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Гетероциклічні сполуки посідають одне з центральних місць у сучасній органічній, медичній та матеріалознавчій хімії, оскільки саме гетероароматичні фрагменти часто визначають біологічну активність, здатність до специфічної взаємодії з молекулярними мішенями, фізичні властивості та практичну придатність органічних молекул до використання як функціональних матеріалів. Серед численних класів гетероциклів особливе значення мають бензоконденсовані азоли, зокрема бензотіазоли та бензімідазоли. Ці структурні мотиви входять до складу лікарських засобів, біологічно активних сполук, флуоресцентних барвників, сенсорних молекул, матеріалів для оптоелектроніки та проміжних продуктів тонкого органічного синтезу. Поєднання ароматичної структури, наявності гетероатомів і можливості функціоналізації в різних положеннях робить бензазольні системи зручними платформами для створення сполук із заданими властивостями.
Незважаючи на значний розвиток хімії бензазолів, практичний доступ до окремих представників цього класу, особливо у багатограмових і напівпромислових кількостях, залишається нетривіальним завданням. Класичні підходи до синтезу бензотіазолів часто ґрунтуються на використанні 2-амінотіофенолів або їх синтетичних еквівалентів, тоді як синтез бензімідазолів зазвичай передбачає застосування орто-фенілендіамінів. Такі вихідні речовини можуть бути недостатньо стабільними, чутливими до дії кисню повітря, світла або температури, а також не завжди доступними у потрібному функціоналізованому вигляді. Додатковими обмеженнями традиційних методів є використання металевих відновників, дорогих або токсичних реагентів, спеціальних активуючих агентів, жорстких умов, хроматографічного очищення та складність масштабування. У зв’язку з цим, актуальним завданням сучасного органічного синтезу є розробка простих, відтворюваних, економічно доцільних і масштабованих методів побудови бензотіазольного та бензімідазольного ядер із доступних і стабільних попередників.
Дисертаційна робота присвячена розробці практичних підходів до синтезу бензотіазолів та бензімідазолів із нітровмісних вихідних сполук у середовищі карбонових кислот за участю оксосолей сірки. Основна концепція роботи полягала у використанні стабільних нітропопередників як технологічно зручних еквівалентів нестабільних амінотіофенолів або орто-фенілендіамінів. Передбачалося, що за відповідного підбору відновника та реакційного середовища такі попередники можуть безпосередньо в реакційній суміші перетворюватися на відповідні біфункціональні інтермедіати, які далі вступають у циклоконденсацію з карбоновими кислотами з формуванням цільових бензазольних систем. Важливою особливістю цього підходу є потенційна подвійна роль оксосолей сірки: вони можуть забезпечувати відновлення нітрогрупи і водночас генерувати сірковмісні частинки, зокрема SO2, здатні брати участь в активації карбонової кислоти.
На першому етапі дослідження було розроблено метод синтезу 2-алкілзаміщених бензотіазолів із відповідних біс(2-нітрофеніл)дисульфідів. Практична потреба в такому підході була зумовлена значенням 2-метилбензотіазольних похідних як ключових проміжних продуктів у синтезі ціанінових барвників, флуоресцентних зондів і споріднених функціональних молекул. Особливу увагу було приділено 2-метил-5-(метилтіо)бензотіазолу, який є важливим будівельним блоком для створення аналогів інфрачервоних сенсибілізуючих барвників. Відомі підходи до цієї сполуки виявилися недостатньо придатними для масштабування через використання цинкового порошку, оцтового ангідриду, гетерогенність реакційної суміші, інтенсивне газовиділення та утворення значної кількості неорганічних відходів. Тому одним із завдань роботи було створення альтернативного протоколу, який дозволив би уникнути цих обмежень і забезпечив би надійне одержання продукту у великих кількостях.
Як вихідну речовину для модельного дослідження було обрано стабільний і доступний біс(2-нітрофеніл)дисульфід. На початковому етапі було перевірено можливість використання дитіоніту натрію, який є відомим відновником нітроаренів і потенційно здатний також брати участь у перетвореннях дисульфідного фрагмента. Було встановлено, що в киплячій оцтовій кислоті дитіоніт натрію дійсно забезпечує утворення цільового бензотіазолу, однак застосування технічного реагенту супроводжувалося утворенням небажаної домішки відповідного 2H-бензотіазолу. Ймовірною причиною цього було визнано наявність форміату натрію в технічному дитіоніті, що ускладнювало подальше очищення продукту. У зв’язку з цим було здійснено пошук альтернативного реагенту, який зберігав би здатність забезпечувати відновно-конденсаційний процес, але був би дешевшим, доступнішим і придатнішим для препаративного використання.
У результаті оптимізації було встановлено, що сульфіт натрію може ефективно промотувати перетворення модельного біс(2-нітрофеніл)дисульфіду в 2-метил-5-(метилтіо)бензотіазол у середовищі оцтової кислоти. Було досліджено вплив співвідношення вихідної речовини, Na2SO3 та AcOH на вихід продукту. Показано, що збільшення кількості сульфіту натрію покращує результат до досягнення співвідношення субстрат/Na2SO3 1:8, тоді як подальше збільшення кількості відновника не приводить до помітного підвищення виходу. Також було оптимізовано кількість оцтової кислоти, що дозволило зменшити її надлишок без втрати ефективності процесу. За оптимальних умов цільовий продукт було отримано з виходом 89%, а очищення вдалося здійснити без колонкової хроматографії, шляхом екстракції та перегонки за зниженого тиску. Розроблений протокол було успішно масштабовано до одержання приблизно 350 г продукту за один синтетичний цикл.
Після оптимізації модельного прикладу було досліджено ширшу серію біс(2-нітрофеніл)дисульфідів із різними замісниками в ароматичному кільці. Було встановлено, що ефективність окремих оксосолей сірки істотно залежить від природи субстрату. Хоча Na2SO3 був оптимальним для модельної сполуки, для інших представників ряду кращі результати забезпечував тіосульфат натрію. Використання Na2S2O3•5H2O дозволило одержати низку 2-метилзаміщених бензотіазолів із високими препаративними виходами. Важливо, що метод виявився сумісним із вихідними речовинами технічної чистоти, а також із сумішами відповідних орто-нітротіофенолів і дисульфідів, що має суттєве практичне значення для масштабованого синтезу. Було показано можливість одержання метокси-, метил-, бром- і трифторметилзаміщених бензотіазолів, включаючи фторорганічні похідні, які можуть бути корисними проміжними продуктами для створення кон’югованих систем і біоактивних молекул.
Область застосування бензотіазольного підходу було розширено на інші карбонові кислоти. Заміна оцтової кислоти на мурашину або пропіонову кислоту дала змогу одержати відповідні 2H-бензотіазоли та 2-етилбензотіазоли. Крім того, було продемонстровано сумісність реакційних умов із карбоксильною та естерною функціональними групами. Таким чином, розроблений метод не обмежується синтезом лише 2-метилпохідних, а може бути використаний як загальна платформа для одержання функціоналізованих бензотіазолів із різним характером заміщення. Продукти утворювалися з високими виходами, переважно в діапазоні 78–90%, і могли бути очищені простою дистиляцією або іншими препаративно зручними методами.
На основі сукупності експериментальних результатів було запропоновано можливе механістичне пояснення бензотіазольного перетворення. Ймовірно, процес включає кілька взаємопов’язаних стадій: відновлення біс(2-нітрофеніл)дисульфіду до відповідного 2-амінотіофенолу, утворення SO2 або споріднених сірковмісних частинок у кислому середовищі, активацію карбонової кислоти та подальшу гетероциклізацію з формуванням бензотіазольного ядра. Відмінності в ефективності Na2SO3, Na2S2O4, Na2S2O5 та Na2S2O3 свідчать про те, що для успішного перебігу реакції важливими є як відновна здатність реагенту, так і його поведінка в кислому середовищі. Запропонована механістична інтерпретація не претендує на остаточний опис усіх стадій процесу, однак добре узгоджується з експериментальними спостереженнями та пояснює ключову роль оксосолей сірки.
Окремим аспектом бензотіазольної частини роботи стало дослідження термічної стабільності вихідних нітросполук. Оскільки робота з нітровмісними сполуками, особливо в умовах нагрівання та масштабування, потребує оцінки потенційних термічних ризиків, було проведено термогравіметричний аналіз комерційних зразків відповідних біс(2-нітрофеніл)дисульфідів. Для більшості досліджених сполук основні процеси втрати маси спостерігалися в інтервалі приблизно 220–310 °C, тобто істотно вище температур, що використовувалися в синтетичних процедурах. Це свідчить про відсутність очевидного термічного конфлікту між умовами реакцій і стабільністю більшості вихідних речовин. Водночас для трифторметилзаміщеної сполуки було виявлено поступову втрату маси в широкому температурному діапазоні, що вказує на необхідність додаткового вивчення її поведінки перед подальшим масштабуванням.
Для глибшого розуміння властивостей вихідних нітродисульфідів було також проведено їх профілювання шляхом циклічної вольтамперометрії. Заміщені біс(2-нітрофеніл)дисульфіди поєднують у своїй структурі два електроактивні фрагменти – нітроарильний і дисульфідний, тому їхня катодна поведінка очікувано є складнішою, ніж у простих нітроаренів. Дослідження було виконано в ацетонітрилі з 0,1 моль/л Et4NBF4 як фоновим електролітом на скловуглецевому електроді відносно Ag/AgCl. Було встановлено, що всі інформативні сполуки демонструють багатостадійні катодні процеси, які відрізняються від профілів фонового електроліту та нітробензену. Для більш розчинних сполук вдалося здійснити напівкількісне порівняння потенціалів піків і струмових відгуків, тоді як для малорозчинних сполук аналіз було обмежено якісним описом положення основних катодних процесів.
Порівняння з нітробензеном дозволило зробити попереднє віднесення основних електрохімічних подій. Катодний процес поблизу –1,1 В, зміщення якого залежало від природи замісника, було пов’язано переважно з відновленням нітрогрупи. Інтенсивніший процес у ділянці близько –1,7 В узгоджується з відновним розривом дисульфідного зв’язку та може частково перекриватися з глибшими стадіями нітровідновлення. Повторні сканування показали збереження основних катодних характеристик, хоча профіль струму та область зворотної хвилі змінювалися, що відповідає багатостадійному електродному процесу з подальшими хімічними перетвореннями або поверхневими ефектами. Таким чином, циклічна вольтамперометрія підтвердила, що досліджені нітродисульфіди не є простими «однохвильовими» нітроаренами, а характеризуються складною редокс-поведінкою, яка відображає наявність кількох електроактивних центрів у молекулі.
Другий основний напрям дисертаційної роботи був присвячений синтезу бензімідазолів із стабільних нітровмісних попередників. Вихідною ідеєю було поширення концепції використання оксосолей сірки з бензотіазольної серії на побудову бензімідазольного ядра. На відміну від традиційних підходів, що використовують орто-фенілендіаміни як вихідні речовини, запропонована стратегія передбачала генерацію відповідного діаміну in situ шляхом відновлення орто-нітроаніліну або орто-динітробензену безпосередньо в середовищі карбонової кислоти. Такий підхід є привабливим з практичної точки зору, оскільки орто-нітроаніліни та орто-динітробензени загалом стабільніші, зручніші у зберіганні та часто доступніші, ніж відповідні діаміни.
На початковому етапі бензімідазольної частини було проведено скринінг оксосолей сірки в реакціях формування бензімідазольного ядра з модельних орто-нітроаніліну та орто-динітробензену. Було встановлено, що, на відміну від бензотіазольної серії, найкращі результати забезпечує саме Na2S2O4. Дитіоніт натрію дав змогу отримати модельні бензімідазоли з високими препаративними виходами, тоді як інші оксосолі сірки були менш ефективними або непридатними для цього перетворення. Така відмінність, імовірно, пов’язана з іншими редокс-вимогами до відновлення орто-нітроанілінів і орто-динітробензенів порівняно з біс(2-нітрофеніл)дисульфідами. Отримані результати засвідчили, що успішне формування бензімідазольного ядра потребує поєднання достатньої відновної здатності реагенту та здатності реакційної системи забезпечити подальшу циклоконденсацію з карбоновою кислотою.
Після визначення оптимального промотора було досліджено синтез бензімідазолів із орто-динітробензенів. Цей клас субстратів є важливим, оскільки може розглядатися як стабільний еквівалент орто-фенілендіамінів. У присутності Na2S2O4 та мурашиної кислоти орто-динітробензени зазнавали відновлення обох нітрогруп з утворенням відповідних діамінних інтермедіатів, які далі вступали в циклоконденсацію з формуванням бензімідазольного ядра. Було показано, що реакція придатна для низки заміщених орто-динітробензенів і забезпечує одержання відповідних бензімідазолів із добрими або високими виходами. Особливо важливим є те, що метод дозволяє уникнути попереднього синтезу, очищення та зберігання чутливих діамінів, перетворюючи стабільніші нітропопередники безпосередньо на цільові гетероцикли.
Далі було досліджено орто-нітроаніліни як ще ширший і практично доступніший клас вихідних речовин. Такі субстрати можуть бути отримані різними шляхами, зокрема нуклеофільним ароматичним заміщенням у похідних орто-хлоронітробензену або контрольованим нітруванням відповідних анілінів. Було встановлено, що розроблені умови сумісні з широким набором замісників у ароматичному кільці. Галогензаміщені орто-нітроаніліни давали відповідні бензімідазоли з високими виходами, що є важливим з огляду на подальше використання таких продуктів у реакціях крос-сполучення та інших функціоналізаціях. Субстрати з електроноакцепторними групами, зокрема CF3, CN та ацетильною групою, також успішно вступали в реакцію. Електронодонорні замісники, включаючи метокси- та диметиламінофрагменти, не перешкоджали формуванню бензімідазольного ядра і забезпечували одержання цільових продуктів із добрими виходами.
Важливою перевагою методу стала його толерантність до низки функціональних груп. Було показано, що наявність фенольної OH-групи, карбоксильної, естерної та ацетильної груп не перешкоджає перебігу реакції. Це розширює синтетичну цінність підходу, оскільки такі функціональні групи можуть слугувати точками для подальшої дериватизації бензімідазольного ядра. Крім того, було продемонстровано можливість одержання N-заміщених бензімідазолів із відповідних N-заміщених орто-нітроанілінів. У цих випадках реакція також перебігала з препаративно корисними виходами, що свідчить про ширший потенціал методології для синтезу структурно різноманітних бензімідазольних похідних.
Водночас було встановлено і певні обмеження розробленого підходу. Субстрати з вільною гідроксиметильною або альдегідною групою виявилися несумісними з реакційними умовами. Спроба поширити методологію на синтез бензоксазолів із орто-нітрофенолу також не призвела до утворення очікуваного продукту і реакція зупинялася на ациклічному проміжному продукті. Ці результати важливі для коректного визначення меж застосування методу і свідчать про те, що запропонована система є найбільш ефективною саме для побудови бензімідазольних і бензотіазольних структур, тоді як її перенесення на інші бензазольні класи потребує додаткової оптимізації. Для бензімідазольної серії також було запропоновано можливе механістичне пояснення.
Сукупність результатів дисертаційної роботи розширює синтетичний інструментарій хімії бензазолів і демонструє, що стабільні нітровмісні сполуки можуть бути ефективно використані як приховані еквіваленти малостабільних біфункціональних прекурсорів. Розроблені підходи мають значення як для препаративного синтезу функціоналізованих бензотіазолів і бензімідазолів, так і для подальшого розвитку методології подібних однореакторних процесів у хімії гетероциклів.
Ключові слова: синтез, гетероциклічні сполуки, бензазоли, бензотіазоли, бензімідазоли, біс(2-нітрофеніл)дисульфіди, орто-нітроаніліни, орто-динітробензени, оксосолі сірки, дитіоніт натрію, сульфіт натрію, тіосульфат натрію, карбонові кислоти, масштабування, циклічна вольтамперометрія, термогравіметричний аналіз.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія (10 – Природничі науки). – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Гетероциклічні сполуки посідають одне з центральних місць у сучасній органічній, медичній та матеріалознавчій хімії, оскільки саме гетероароматичні фрагменти часто визначають біологічну активність, здатність до специфічної взаємодії з молекулярними мішенями, фізичні властивості та практичну придатність органічних молекул до використання як функціональних матеріалів. Серед численних класів гетероциклів особливе значення мають бензоконденсовані азоли, зокрема бензотіазоли та бензімідазоли. Ці структурні мотиви входять до складу лікарських засобів, біологічно активних сполук, флуоресцентних барвників, сенсорних молекул, матеріалів для оптоелектроніки та проміжних продуктів тонкого органічного синтезу. Поєднання ароматичної структури, наявності гетероатомів і можливості функціоналізації в різних положеннях робить бензазольні системи зручними платформами для створення сполук із заданими властивостями.
Незважаючи на значний розвиток хімії бензазолів, практичний доступ до окремих представників цього класу, особливо у багатограмових і напівпромислових кількостях, залишається нетривіальним завданням. Класичні підходи до синтезу бензотіазолів часто ґрунтуються на використанні 2-амінотіофенолів або їх синтетичних еквівалентів, тоді як синтез бензімідазолів зазвичай передбачає застосування орто-фенілендіамінів. Такі вихідні речовини можуть бути недостатньо стабільними, чутливими до дії кисню повітря, світла або температури, а також не завжди доступними у потрібному функціоналізованому вигляді. Додатковими обмеженнями традиційних методів є використання металевих відновників, дорогих або токсичних реагентів, спеціальних активуючих агентів, жорстких умов, хроматографічного очищення та складність масштабування. У зв’язку з цим, актуальним завданням сучасного органічного синтезу є розробка простих, відтворюваних, економічно доцільних і масштабованих методів побудови бензотіазольного та бензімідазольного ядер із доступних і стабільних попередників.
Дисертаційна робота присвячена розробці практичних підходів до синтезу бензотіазолів та бензімідазолів із нітровмісних вихідних сполук у середовищі карбонових кислот за участю оксосолей сірки. Основна концепція роботи полягала у використанні стабільних нітропопередників як технологічно зручних еквівалентів нестабільних амінотіофенолів або орто-фенілендіамінів. Передбачалося, що за відповідного підбору відновника та реакційного середовища такі попередники можуть безпосередньо в реакційній суміші перетворюватися на відповідні біфункціональні інтермедіати, які далі вступають у циклоконденсацію з карбоновими кислотами з формуванням цільових бензазольних систем. Важливою особливістю цього підходу є потенційна подвійна роль оксосолей сірки: вони можуть забезпечувати відновлення нітрогрупи і водночас генерувати сірковмісні частинки, зокрема SO2, здатні брати участь в активації карбонової кислоти.
На першому етапі дослідження було розроблено метод синтезу 2-алкілзаміщених бензотіазолів із відповідних біс(2-нітрофеніл)дисульфідів. Практична потреба в такому підході була зумовлена значенням 2-метилбензотіазольних похідних як ключових проміжних продуктів у синтезі ціанінових барвників, флуоресцентних зондів і споріднених функціональних молекул. Особливу увагу було приділено 2-метил-5-(метилтіо)бензотіазолу, який є важливим будівельним блоком для створення аналогів інфрачервоних сенсибілізуючих барвників. Відомі підходи до цієї сполуки виявилися недостатньо придатними для масштабування через використання цинкового порошку, оцтового ангідриду, гетерогенність реакційної суміші, інтенсивне газовиділення та утворення значної кількості неорганічних відходів. Тому одним із завдань роботи було створення альтернативного протоколу, який дозволив би уникнути цих обмежень і забезпечив би надійне одержання продукту у великих кількостях.
Як вихідну речовину для модельного дослідження було обрано стабільний і доступний біс(2-нітрофеніл)дисульфід. На початковому етапі було перевірено можливість використання дитіоніту натрію, який є відомим відновником нітроаренів і потенційно здатний також брати участь у перетвореннях дисульфідного фрагмента. Було встановлено, що в киплячій оцтовій кислоті дитіоніт натрію дійсно забезпечує утворення цільового бензотіазолу, однак застосування технічного реагенту супроводжувалося утворенням небажаної домішки відповідного 2H-бензотіазолу. Ймовірною причиною цього було визнано наявність форміату натрію в технічному дитіоніті, що ускладнювало подальше очищення продукту. У зв’язку з цим було здійснено пошук альтернативного реагенту, який зберігав би здатність забезпечувати відновно-конденсаційний процес, але був би дешевшим, доступнішим і придатнішим для препаративного використання.
У результаті оптимізації було встановлено, що сульфіт натрію може ефективно промотувати перетворення модельного біс(2-нітрофеніл)дисульфіду в 2-метил-5-(метилтіо)бензотіазол у середовищі оцтової кислоти. Було досліджено вплив співвідношення вихідної речовини, Na2SO3 та AcOH на вихід продукту. Показано, що збільшення кількості сульфіту натрію покращує результат до досягнення співвідношення субстрат/Na2SO3 1:8, тоді як подальше збільшення кількості відновника не приводить до помітного підвищення виходу. Також було оптимізовано кількість оцтової кислоти, що дозволило зменшити її надлишок без втрати ефективності процесу. За оптимальних умов цільовий продукт було отримано з виходом 89%, а очищення вдалося здійснити без колонкової хроматографії, шляхом екстракції та перегонки за зниженого тиску. Розроблений протокол було успішно масштабовано до одержання приблизно 350 г продукту за один синтетичний цикл.
Після оптимізації модельного прикладу було досліджено ширшу серію біс(2-нітрофеніл)дисульфідів із різними замісниками в ароматичному кільці. Було встановлено, що ефективність окремих оксосолей сірки істотно залежить від природи субстрату. Хоча Na2SO3 був оптимальним для модельної сполуки, для інших представників ряду кращі результати забезпечував тіосульфат натрію. Використання Na2S2O3•5H2O дозволило одержати низку 2-метилзаміщених бензотіазолів із високими препаративними виходами. Важливо, що метод виявився сумісним із вихідними речовинами технічної чистоти, а також із сумішами відповідних орто-нітротіофенолів і дисульфідів, що має суттєве практичне значення для масштабованого синтезу. Було показано можливість одержання метокси-, метил-, бром- і трифторметилзаміщених бензотіазолів, включаючи фторорганічні похідні, які можуть бути корисними проміжними продуктами для створення кон’югованих систем і біоактивних молекул.
Область застосування бензотіазольного підходу було розширено на інші карбонові кислоти. Заміна оцтової кислоти на мурашину або пропіонову кислоту дала змогу одержати відповідні 2H-бензотіазоли та 2-етилбензотіазоли. Крім того, було продемонстровано сумісність реакційних умов із карбоксильною та естерною функціональними групами. Таким чином, розроблений метод не обмежується синтезом лише 2-метилпохідних, а може бути використаний як загальна платформа для одержання функціоналізованих бензотіазолів із різним характером заміщення. Продукти утворювалися з високими виходами, переважно в діапазоні 78–90%, і могли бути очищені простою дистиляцією або іншими препаративно зручними методами.
На основі сукупності експериментальних результатів було запропоновано можливе механістичне пояснення бензотіазольного перетворення. Ймовірно, процес включає кілька взаємопов’язаних стадій: відновлення біс(2-нітрофеніл)дисульфіду до відповідного 2-амінотіофенолу, утворення SO2 або споріднених сірковмісних частинок у кислому середовищі, активацію карбонової кислоти та подальшу гетероциклізацію з формуванням бензотіазольного ядра. Відмінності в ефективності Na2SO3, Na2S2O4, Na2S2O5 та Na2S2O3 свідчать про те, що для успішного перебігу реакції важливими є як відновна здатність реагенту, так і його поведінка в кислому середовищі. Запропонована механістична інтерпретація не претендує на остаточний опис усіх стадій процесу, однак добре узгоджується з експериментальними спостереженнями та пояснює ключову роль оксосолей сірки.
Окремим аспектом бензотіазольної частини роботи стало дослідження термічної стабільності вихідних нітросполук. Оскільки робота з нітровмісними сполуками, особливо в умовах нагрівання та масштабування, потребує оцінки потенційних термічних ризиків, було проведено термогравіметричний аналіз комерційних зразків відповідних біс(2-нітрофеніл)дисульфідів. Для більшості досліджених сполук основні процеси втрати маси спостерігалися в інтервалі приблизно 220–310 °C, тобто істотно вище температур, що використовувалися в синтетичних процедурах. Це свідчить про відсутність очевидного термічного конфлікту між умовами реакцій і стабільністю більшості вихідних речовин. Водночас для трифторметилзаміщеної сполуки було виявлено поступову втрату маси в широкому температурному діапазоні, що вказує на необхідність додаткового вивчення її поведінки перед подальшим масштабуванням.
Для глибшого розуміння властивостей вихідних нітродисульфідів було також проведено їх профілювання шляхом циклічної вольтамперометрії. Заміщені біс(2-нітрофеніл)дисульфіди поєднують у своїй структурі два електроактивні фрагменти – нітроарильний і дисульфідний, тому їхня катодна поведінка очікувано є складнішою, ніж у простих нітроаренів. Дослідження було виконано в ацетонітрилі з 0,1 моль/л Et4NBF4 як фоновим електролітом на скловуглецевому електроді відносно Ag/AgCl. Було встановлено, що всі інформативні сполуки демонструють багатостадійні катодні процеси, які відрізняються від профілів фонового електроліту та нітробензену. Для більш розчинних сполук вдалося здійснити напівкількісне порівняння потенціалів піків і струмових відгуків, тоді як для малорозчинних сполук аналіз було обмежено якісним описом положення основних катодних процесів.
Порівняння з нітробензеном дозволило зробити попереднє віднесення основних електрохімічних подій. Катодний процес поблизу –1,1 В, зміщення якого залежало від природи замісника, було пов’язано переважно з відновленням нітрогрупи. Інтенсивніший процес у ділянці близько –1,7 В узгоджується з відновним розривом дисульфідного зв’язку та може частково перекриватися з глибшими стадіями нітровідновлення. Повторні сканування показали збереження основних катодних характеристик, хоча профіль струму та область зворотної хвилі змінювалися, що відповідає багатостадійному електродному процесу з подальшими хімічними перетвореннями або поверхневими ефектами. Таким чином, циклічна вольтамперометрія підтвердила, що досліджені нітродисульфіди не є простими «однохвильовими» нітроаренами, а характеризуються складною редокс-поведінкою, яка відображає наявність кількох електроактивних центрів у молекулі.
Другий основний напрям дисертаційної роботи був присвячений синтезу бензімідазолів із стабільних нітровмісних попередників. Вихідною ідеєю було поширення концепції використання оксосолей сірки з бензотіазольної серії на побудову бензімідазольного ядра. На відміну від традиційних підходів, що використовують орто-фенілендіаміни як вихідні речовини, запропонована стратегія передбачала генерацію відповідного діаміну in situ шляхом відновлення орто-нітроаніліну або орто-динітробензену безпосередньо в середовищі карбонової кислоти. Такий підхід є привабливим з практичної точки зору, оскільки орто-нітроаніліни та орто-динітробензени загалом стабільніші, зручніші у зберіганні та часто доступніші, ніж відповідні діаміни.
На початковому етапі бензімідазольної частини було проведено скринінг оксосолей сірки в реакціях формування бензімідазольного ядра з модельних орто-нітроаніліну та орто-динітробензену. Було встановлено, що, на відміну від бензотіазольної серії, найкращі результати забезпечує саме Na2S2O4. Дитіоніт натрію дав змогу отримати модельні бензімідазоли з високими препаративними виходами, тоді як інші оксосолі сірки були менш ефективними або непридатними для цього перетворення. Така відмінність, імовірно, пов’язана з іншими редокс-вимогами до відновлення орто-нітроанілінів і орто-динітробензенів порівняно з біс(2-нітрофеніл)дисульфідами. Отримані результати засвідчили, що успішне формування бензімідазольного ядра потребує поєднання достатньої відновної здатності реагенту та здатності реакційної системи забезпечити подальшу циклоконденсацію з карбоновою кислотою.
Після визначення оптимального промотора було досліджено синтез бензімідазолів із орто-динітробензенів. Цей клас субстратів є важливим, оскільки може розглядатися як стабільний еквівалент орто-фенілендіамінів. У присутності Na2S2O4 та мурашиної кислоти орто-динітробензени зазнавали відновлення обох нітрогруп з утворенням відповідних діамінних інтермедіатів, які далі вступали в циклоконденсацію з формуванням бензімідазольного ядра. Було показано, що реакція придатна для низки заміщених орто-динітробензенів і забезпечує одержання відповідних бензімідазолів із добрими або високими виходами. Особливо важливим є те, що метод дозволяє уникнути попереднього синтезу, очищення та зберігання чутливих діамінів, перетворюючи стабільніші нітропопередники безпосередньо на цільові гетероцикли.
Далі було досліджено орто-нітроаніліни як ще ширший і практично доступніший клас вихідних речовин. Такі субстрати можуть бути отримані різними шляхами, зокрема нуклеофільним ароматичним заміщенням у похідних орто-хлоронітробензену або контрольованим нітруванням відповідних анілінів. Було встановлено, що розроблені умови сумісні з широким набором замісників у ароматичному кільці. Галогензаміщені орто-нітроаніліни давали відповідні бензімідазоли з високими виходами, що є важливим з огляду на подальше використання таких продуктів у реакціях крос-сполучення та інших функціоналізаціях. Субстрати з електроноакцепторними групами, зокрема CF3, CN та ацетильною групою, також успішно вступали в реакцію. Електронодонорні замісники, включаючи метокси- та диметиламінофрагменти, не перешкоджали формуванню бензімідазольного ядра і забезпечували одержання цільових продуктів із добрими виходами.
Важливою перевагою методу стала його толерантність до низки функціональних груп. Було показано, що наявність фенольної OH-групи, карбоксильної, естерної та ацетильної груп не перешкоджає перебігу реакції. Це розширює синтетичну цінність підходу, оскільки такі функціональні групи можуть слугувати точками для подальшої дериватизації бензімідазольного ядра. Крім того, було продемонстровано можливість одержання N-заміщених бензімідазолів із відповідних N-заміщених орто-нітроанілінів. У цих випадках реакція також перебігала з препаративно корисними виходами, що свідчить про ширший потенціал методології для синтезу структурно різноманітних бензімідазольних похідних.
Водночас було встановлено і певні обмеження розробленого підходу. Субстрати з вільною гідроксиметильною або альдегідною групою виявилися несумісними з реакційними умовами. Спроба поширити методологію на синтез бензоксазолів із орто-нітрофенолу також не призвела до утворення очікуваного продукту і реакція зупинялася на ациклічному проміжному продукті. Ці результати важливі для коректного визначення меж застосування методу і свідчать про те, що запропонована система є найбільш ефективною саме для побудови бензімідазольних і бензотіазольних структур, тоді як її перенесення на інші бензазольні класи потребує додаткової оптимізації. Для бензімідазольної серії також було запропоновано можливе механістичне пояснення.
Сукупність результатів дисертаційної роботи розширює синтетичний інструментарій хімії бензазолів і демонструє, що стабільні нітровмісні сполуки можуть бути ефективно використані як приховані еквіваленти малостабільних біфункціональних прекурсорів. Розроблені підходи мають значення як для препаративного синтезу функціоналізованих бензотіазолів і бензімідазолів, так і для подальшого розвитку методології подібних однореакторних процесів у хімії гетероциклів.
Ключові слова: синтез, гетероциклічні сполуки, бензазоли, бензотіазоли, бензімідазоли, біс(2-нітрофеніл)дисульфіди, орто-нітроаніліни, орто-динітробензени, оксосолі сірки, дитіоніт натрію, сульфіт натрію, тіосульфат натрію, карбонові кислоти, масштабування, циклічна вольтамперометрія, термогравіметричний аналіз.
Ключові слова :
синтез гетероциклічні сполуки бензазоли бензотіазоли бензімідазоли біс(2-нітрофеніл)дисульфіди орто-нітроаніліни орто-динітробензени оксосолі сірки дитіоніт натрію сульфіт натрію тіосульфат натрію карбонові кислоти масштабування циклічна вольтамперометрія термогравіметричний аналіз. synthesis heterocyclic compounds benzazoles benzothiazoles benzimidazoles bis(2-nitrophenyl) disulfides ortho-nitroanilines ortho-dinitrobenzenes sulfur oxosalts sodium dithionite sodium sulfite sodium thiosulfate carboxylic acids scale-up cyclic voltammetry thermogravimetric analysis.
Галузі знань та спеціальності :
E3 Хімія
Файл(и) :![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
2.64 MB
Контрольна сума :
(MD5):03f9084421a6d49009c30e0612ff0b5c
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International