Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих флуоровмісних насичених карбо- та гетероциклів

Мельников К. П. Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих флуоровмісних насичених карбо- та гетероциклів : дис. ... д-ра хім. наук. : 02.00.03 – органічна хімія. Київ, 2025. 387 с.

Мельников К. П. Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих флуоровмісних насичених карбо- та гетероциклів. – Кваліфікаційна наукова праця, оформлена для наукової доповіді.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2025.
Дисертацію присвячено дослідженню флуоро- та флуороалкілвмісних насичених карбо- та гетероциклічних систем, а саме їх синтезу, застосуванню в хімічній практиці та вивченню фізико-хімічних властивостей.
Було проведено обробку та систематизацію масиву наявних даних щодо ролі флуорованих фрагментів у дизайні лікарських засобів, методах введення таких фрагментів, впливу на фізико-хімічні та біологічні властивості тощо. Було систематизовано різноманіття підходів синтезу флуорованих насичених карбо- та гетероциклічних сполук – від класичних методів прямого флуорування і до новітніх способів прямого введення флуороалкільних замісників.
Було запропоновано методи синтезу ряду простих карбо- та гетероциклічних будівельних блоків (на основі циклогептану, циклобутану, спіропентану, піролідину, піперидину) з флуоровмісними замісниками. Метод тандемної функціоналізації подвійного зв’язку з внутрішньомолекулярною циклізацією було адаптовано для багатограмового синтезу моно- та біфункціональних похідних біцикло[4.1.1]- та -[3.2.1]октану, біцикло[2.2.1]- та - [3.2.0]гептану, біцикло[3.1.0]гексану, а також біцикло[2.1.0]пентану (хаузану), зокрема, флуорованих амінів і карбонових кислот, амінокислот, монозаміщених діамінів та багатьох інших будівельних блоків для медичної хімії. Методом внутрішньомолекулярної циклізації було синтезовано похідні дифлуорооксетану та біциклічних аналогів піперидину та піролідину, а 3 методом бромофлуорування із послідовним нуклеофільним заміщенням – флуоровані циклічні похідні метанаміну.
Було проведено експериментально визначення фізико-хімічних параметрів досліджуваних сполук та їх модельних похідних. До цього списку величин віднситься кислотність/основність здатних до іонізації груп (pKa), ліпофільність (LogP), , водорозчинність (Sw), мембранна проникність (РАМРА), метаболічна та хімічна стабільність, біологічна активність аналогів лікарських засобів тощо. Емпірично встановлено закономірності впливу структурних елементів (місткових атомів Карбону чи елементоорганічних замісників) на фізико- хімічні властивості. На основі даних щодо ліпофільності сполук та за допомогою квантово-хімічних розрахунків (зокрема, побудовою відображень електростатичного потенціалу молекул) було висловлено гіпотезу про опосередкований механізм впливу атомів Флуору як замісників на ліпофільність сполуки.
Було продемонстровано потенціал застосування флуорованих насичених карбо- та гетероциклічних похідних у якості вихідних сполук в органічному синтезі, зокрема і в умовах паралельного синтезу. Реакція рециклізації дифлуороциклопропанів (N-піразолільні похідні яких в свою чергу також було досліджено в рамках виконання дисертаційної роботи) з відповідними бінуклеофілами дозволила отримати флуоровані похідні піразолу та піримідину з додатковими функціоналізованими замісниками. Реакцію «видалення Нітрогену» за Левіним було відтворено, перевірено та адаптовано для синтезу бібліотек вторинних амінів в умовах паралельного синтезу та продемонстровано можливість ефективного застосування флуорованих будівельних блоків.
Досліджено особливості реакції Мініші за використання циклоалканових похідних карбонових кислот та трифлуороборатів; статистично продемонстровано взаємну залежність результатів синтезу від природи джерела радикалів та гетероциклічного фрагменту. Висвітлено залежність активності в цій реакції флуорованих будівельних блоків від природи флуоровмісного замісника та проведено кореляції з експериментально визначеними електрохімічними параметрами цих сполук. Було синтезованно 4 флуороалкільовані похідні сульфоксімінів як нових гідрофільних ізостерів сульфонів для створення лікарських засобів.