Функціоналізовані спіро[2.3]гексани, спіро[3.3]гептани та їх монофлуоровані аналоги

Малащук А. С. Функціоналізовані спіро[2.3]гексани, спіро[3.3]гептани та їх монофлуоровані аналоги : дис. ... доктора філософії в галузі хімії : 102 Хімія. Київ, 2025. 203 с.

Малащук А. С. Функціоналізовані спіро[2.3]гексани, спіро[3.3]гептани та їх монофлуоровані аналоги. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка
МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка
МОН України, Київ, 2025.
Дисертаційна робота присвячена синтезу, фізико-хімічним властивостям та потенційним застосуванням нових циклічних α-амінокислот, діамінів і флуорованих сполук на основі спіроциклічних каркасів, а саме спіро[2.3]гексану та спіро[3.3]гептану. Основна увага зосереджена на розробці ефективних синтетичних підходів до отримання цих структурно унікальних молекул, вивченні їхніх кислотно-основних характеристик, ліпофільності, водорозчинності та ізостерних властивостей.
Досліджено синтез і фізико-хімічні властивості нових α-амінокислот на основі спіро[2.3]гексану та спіро[3.3]гептану. Використання циклічних амінокислот привертає дедалі більшу увагу через їхню здатність підвищувати селективність і біологічну активність лікарських сполук. Зокрема, похідні циклоалканів демонструють покращені фізико-хімічні характеристики завдяки підвищеній жорсткості структури, що дозволяє ефективніше фіксувати просторове розташування функціональних груп.
Синтез амінокислот здійснено двома основними методами: модифікацією відповідних діестерів через перегрупування Курціуса та класичним методом Бюрхера–Бергса з утворенням гідантоїнів. Обидва підходи дозволили отримати цільові сполуки з високими виходами (до 92%) та можливістю масштабування до 22.5 г. Визначено кислотно-основні характеристики нових амінокислот, зокрема ізоелектричні точки (pI), які виявилися близькими до значень природних амінокислот, таких як валін і метіонін. Дослідження показало, що введення спіроциклічного фрагмента спричиняє зниження pI в середньому на 0.2 одиниці порівняно з моноциклічними аналогами, що головним чином пояснюється змінами кислотності протонованої аміногрупи.
Запропоновані синтетичні підходи є ефективними для отримання структурно унікальних амінокислот, які можуть бути використані в медичній хімії та розробці нових біоактивних молекул. Результати роботи свідчать про перспективність спіроциклічних α-амінокислот як будівельних блоків для фармацевтичних досліджень і дизайну нових лікарських засобів.
Досліджено синтез і структурний аналіз монозахищених похідних діамінів на основі 1,5-дизаміщених (аза)спіро[2.3]гексанових каркасів. Ці сполуки привертають увагу як перспективні будівельні блоки для медичної хімії, оскільки вони можуть виступати як ізостерні аналоги насичених карбо- і гетероциклічних систем. Основна мета дослідження полягала у розробці ефективного синтетичного підходу для отримання таких сполук у грамових кількостях, а також у забезпеченні можливості діастереоселективного синтезу карбоциклічних представників.
Синтетична стратегія включала побудову спіроциклічних каркасів через реакцію Корі-Чайковського та родій-каталізоване циклопропанування, що дозволило отримати ключові проміжні сполуки з помірними виходами. Подальші перетворення передбачали гідроліз, перегрупування Курціуса та селективне зняття захисних груп, що призвело до синтезу монозахищених похідних діамінів у високих виходах. Успішно здійснено діастереомерне розділення продуктів та встановлено їхню відносну конфігурацію методами спектроскопії ЯМР і рентгеноструктурного аналізу.
Структурний аналіз показав, що отримані (аза)спіро[2.3]гексанові сполуки значно відрізняються за тривимірною геометрією від класичних циклічних амінів. Аналіз графіків вихідних векторів (EVP) дозволив визначити їхню позицію в хімічному просторі та встановити потенційну ізостерність із 1,3-дизаміщеними п'яти- та шестичленними кільцями. Додатково вивчено конформації, спостережені у кристалічному стані для двох різних діастереомерів похідних 1,5-діаміногексану, показують можливість їх застосування у дизайні пептидоміметиків, що містять β-повороти та β-листи, відповідно.
Результати демонструють, що 1,5-дизаміщені (аза)спіро[2.3]гексани є структурно унікальними молекулами, які можуть знайти застосування в біоорганічній та медичній хімії як нові ізостери для розробки біоактивних сполук і лікарських засобів.
Досліджено синтез, фізико-хімічні властивості та потенційні застосування флуорованих циклобутанів та їх біциклічних аналогів – спіро[3.3]гептанів. Флуоровані циклобутани є важливими структурними елементами в медичній хімії, оскільки поєднують у собі низьку молекулярну масу, конформаційну жорсткість і можливість тонкого регулювання електронних та стеричних ефектів. Аналіз літературних даних показав, що монофлуоровані 3-заміщені циклобутани широко використовуються у фармацевтиці, тоді як їх 2-заміщені аналоги є значно менш доступними, що вказує на обмеженість синтетичних підходів до їх отримання.
Розроблено ефективний багатограмовий синтез функціоналізованих 2- та 3-флуороциклобутанів, що базується на стратегічному використанні флуорування на ранніх стадіях синтезу. Зокрема, ключові карбонові кислоти отримано двома альтернативними методами: нуклеофільним флуоруванням або флуордеборилюванням. Подальші функціональні перетворення дозволили синтезувати широкий набір будівельних блоків, включаючи спирти, аміни, броміди, нітрили та сульфонілхлориди, що можуть бути використані в розробці лікарських засобів. Для низки ключових сполук проведено хроматографічне розділення діастереомерів, що дозволило отримати чисті ізомери та вивчити їхні відмінності у фізико-хімічних параметрах.
Подальше дослідження було зосереджене на конформаційно обмежених біциклічних похідних – 6-флуороспіро[3.3]гептанах, які виступають перспективними ізостерами циклогексанових систем. Використовуючи конвергентну синтетичну стратегію у багатограмовій кількості (до 302 г), отримано широкий спектр моно- та біфункціоналізованих похідних 6-флуороспіро[3.3]-гептану, серед яких карбонові кислоти, аміни, альдегіди, алкіни та борорганічні сполуки. Зокрема, було продемонстровано можливість енантіоселективного розділення цих сполук, що відкриває перспективи для їх застосування в асиметричному синтезі та 19F-міченні пептидів.
Аналіз фізико-хімічних властивостей показав, що введення флуору суттєво впливає на кислотно-основні характеристики (pKa), ліпофільність (LogP) та водорозчинність. Визначено, що монофлуорування збільшує кислотність як карбонових кислот, так і амінів, а також знижує значення LogP, роблячи сполуки більш гідрофільними. Вивчено вплив положення флуору та відносної просторової орієнтації на фізико-хімічні властивості відповідних монофлуорованих похідних шляхом вимірювання значень pKa та logP. Особливо цікавою виявилася стабілізація протонованих форм цис-ізомерів через слабкі X–H…F взаємодії, що може бути важливим для фармакокінетичних властивостей майбутніх лікарських засобів.
Для оцінки можливостей створених сполук у медичній хімії проведено аналіз LLAMA, який показав, що 6-флуороспіро[3.3]гептани мають найнижчий штраф за подібність до лідів (LLP) порівняно з нефлуорованими та дифлуорованими аналогами, а також з циклогексановими похідними. Це свідчить про їхній високий потенціал у розробці нових біоактивних молекул. Крім того, векторний аналіз вихідних груп (EVP) підтвердив, що ці сполуки займають унікальну позицію в хімічному просторі ізостерних заміщень.
Таким чином, запропоновано нові ефективні підходи до отримання флуорованих циклобутанів і спіро[3.3]гептанів, що розширює можливості їх використання в медичній хімії. Отримані результати можуть бути корисними для розробки лікарських засобів та створення нових фармакофорних фрагментів, що включають структурно жорсткі флуоровані каркаси.