Синтез функціоналізованих полізаміщених 1,4- діоксанів, 1,4-діоксепанів та 1,4-оксатіанів
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
17 червня 2026 р.
Автор(и) :
Бондаренко, Андрій Володимирович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
Ukrainian
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Бондаренко, А. В. (2026). Синтез функціоналізованих полізаміщених 1,4- діоксанів, 1,4-діоксепанів та 1,4-оксатіанів [Дис. доктора філософії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR. https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35709
[ДСТУ] Бондаренко А. В. Синтез функціоналізованих полізаміщених 1,4- діоксанів, 1,4-діоксепанів та 1,4-оксатіанів : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2026. 224 с. URL: https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35709
Бондаренко А. В. Синтез функціоналізованих полізаміщених 1,4-діоксанів, 1,4-діоксепанів та 1,4-оксатіанів. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці нових синтетичних підходів до одержання різноманітних насичених оксигеновмісних та сульфуровмісних гетероциклічних будівельних блоків – функціоналізованих похідних 1,4-діоксану, 1,4-діоксепану та 1,4-оксатіану, що є перспективними структурними фрагментами для потреб медичної та комбінаторної хімії. Окрім синтетичної частини, у роботі систематично вивчено фізико-хімічні характеристики та оцінено лідер-/лікарськоподібність отриманих сполук. Актуальність дослідження зумовлена тим, що зростаюча кількість проєктів сучасної медичної хімії дедалі більше спрямована на вихід за межі традиційного «плоского» хімічного простору: численні публікації останнього десятиліття переконливо свідчать, що sp3-збагачені насичені гетероциклічні фрагменти забезпечують вищу селективність зв'язування з біологічними мішенями, кращі фармакокінетичні характеристики та знижену токсичність порівняно з ароматичними структурами. Незважаючи на широке використання у сучасних препаратах шестиланкових насичених гетероциклів – морфоліну, піперидину та тетрагідропірану – їхні структурні аналоги з двома гетероатомами різної природи (1,4-діоксани, 1,4-діоксепани та 1,4-оксатіани) залишаються маловивченими і рідко представленими у комерційно доступних скринінгових колекціях. Особливо актуальним є синтез будівельних блоків, придатних для паралельного синтезу комбінаторних бібліотек: сполук, що несуть реакційноздатні функціональні групи (аміни, карбонові кислоти, спирти) і водночас відповідають критеріям лікарськоподібності. Таким чином, відсутність ефективних і загальних синтетичних підходів до функціоналізованих похідних цих гетероциклів суттєво обмежує їх застосування на ранніх стадіях розробки лікарських засобів і є актуальною задачею сучасної органічної та медичної хімії.
Розроблено ефективний метод синтезу функціоналізованих 1,4-діоксанів на основі реакції розкриття оксиранового циклу мононатрієвою сіллю етиленгліколю з подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією. Ключова особливість розробленого методу полягає у можливості застосування основних умов до кислотолабільних субстратів, зокрема N-Boc-захищених амінів, що принципово відрізняє його від раніше відомих підходів, які базувались на кислотному каталізі, та дозволяє одержувати широкий спектр sp3-збагачених будівельних блоків зі спіроциклічними, конденсованими або ізольованими біциклічними каркасами. Трьохстадійна реакційна послідовність, що включає розкриття оксиранового циклу при 60 °C в етиленгліколі як розчиннику, тозилювання утвореного діолу та t-BuOK-опосередковану внутрішньомолекулярну циклізацію, успішно реалізована у режимі one-pot та може проводитись у масштабі до 300 г за один підхід. Аліфатичні спіроциклічні 1,4-діоксани описано вперше; встановлено, що утворення відповідних діолів з оксиранів відбувається м'яко, а через їхню високу гідрофільність виділення проміжних сполук не є необхідним. Для конденсованих систем показано, що перебіг реакції та конфігурація продуктів визначаються геометрією вихідного оксирану: при використанні п'ятичленного оксирану цис-конденсований продукт переважає над транс-ізомером у співвідношенні 9:1 унаслідок значної стеричної напруги в транс-біциклічній системі; відносна конфігурація підтверджена даними двовимірної ЯМР-спектроскопії та ЯЕО-експериментів, а для шестичленного оксирану переважно утворюється транс-конденсований продукт. Розроблений підхід охоплює синтез понад 20 цільових будівельних блоків 2,2-диметил-1,4-діоксанового ряду: спиртів, карбонових кислот, амінів, альдегідів, кетонів, бромідів, сульфонілхлоридів, сульфонамідів, тіолів, азидів, гідроксиламінів та ацетиленів; продемонстровано синтетичну корисність ключового альдегіду через реакцію Сейферта–Гілберта для одержання ацетиленового блоку для клік-хімії та через реакцію Міцунобу для введення гідроксиламінного фрагмента.
Розроблено оригінальний підхід до синтезу насичених конденсованих та спіроциклічних 1,4-діоксепанів – семиланкових оксигеновмісних гетероциклів, що є маловивченим, але перспективним класом сполук для медичної хімії. Стратегія синтезу ґрунтується на побудові семиланкового циклу шляхом подвійного алкілування цис-дигідроксильованих насичених гетероциклів α,α'-дихлорізобутиленом у присутності NaH у ТГФ із подальшим двоступеневим окисним розщепленням кінцевого подвійного зв'язку – дигідроксилюванням OsO4/NMO та розщепленням NaIO4 – для введення кетонної функції в положення C-6. Необхідні вихідні цис-діоли одержано з комерційно доступних алкенів з ендо- або екзоциклічним подвійним зв'язком шляхом дигідроксилювання. Метод реалізовано для п'яти гетероциклічних каркасів (піролідиновий, тетрагідрофурановий, піперидиновий, тетрагідропірановий та азетидиновий) у масштабах до 147–300 г за один синтетичний цикл. Розроблено також альтернативний більш ефективний підхід до карбонових кислот 1,4-діоксепанового ряду на основі гідроборування–окиснення термінального алкену після циклізації з подальшим двоступеневим окисненням спирту (до 81% загального виходу, масштаб до 50 г), який виявився практичнішим за класичний маршрут через реакцію Вітіга.
Для синтезованих 1,4-діоксепанів визначено фізико-хімічні властивості – значення pKa та LogP – і проведено рентгеноструктурний аналіз трьох представників типових каркасів (спирту, амінокислоти та аміногідрохлориду) для встановлення їхньої конформаційної поведінки та просторового розташування функціональних груп. Встановлено, що pKa амінів корелює з індуктивним ефектом атомів Оксигену та відстанню між гетероатомами через зв'язки: чим коротша відстань O…N, тим нижча основність аміну. Конденсований каркас з вторинним аміном є потенційним ізостером морфоліну (pKa(H) = 8.2–8.6 проти 8.3 для морфоліну), тоді як спіроциклічні аналоги демонструють проміжні значення pKa(H) = 9,0–10,1, характерні для 1,4-оксазепану – широко використовуваного гомолога морфоліну. Значення LogP для бензамідних похідних вторинних амінів знаходяться між значеннями N-бензоїлморфоліну та N-бензоїлпіперидину; 1,4-діоксепани виявились на 0,1–0,4 одиниці ліпофільнішими за відповідні 1,4-діоксани, що кількісно відповідає внеску однієї групи CH2 та підтверджує можливість точного регулювання ліпофільності при ізостеричній заміні. Конформаційний аналіз за даними рентгенівської дифракції показав, що семиланкове кільце приймає конформацію крісла або твіст-крісла залежно від типу анелювання, тоді як функціональні групи займають переважно псевдоекваторіальні положення. Аналіз вихідних векторів підтвердив, що конденсований біциклічний каркас 1,4-діоксепану є подовженим і дещо спотвореним аналогом 1,4-дизаміщеного піперидину (r = 4,76–5,18 Å проти 2,91 Å для піперидину), займаючи проміжну позицію між моноциклічними системами та 4,4'-дизаміщеним біфенілом (r = 7.15 Å). Для оцінки лідерподібності за підходом LLAMA створено та проаналізовано віртуальну бібліотеку з 240 сполук: 75% відповідають критеріям Черчера, для підмножини похідних 1,4-діоксепану — 86%; середня прогнозована ліпофільність (cLogP = 0,5) є близькою до значень для похідних морфоліну та 1,4-діоксану.
Вперше систематично досліджено синтез функціоналізованих 1,4-оксатіанів – шестиланкових гетероциклів зі змішаними O/S-гетероатомами, що залишаються найбільш недооціненим класом серед шестиланкових насичених гетероциклів попри їхній відомий потенціал у синтезі аналогів нуклеозидів, агоністів мускаринових рецепторів та протипухлинних агентів. Розроблено три незалежні синтетичні послідовності для різних типів заміщення. Для одержання 3-заміщених похідних вихідним стала реакція регіоселективного електрофільного хлорування 1,4-оксатіану N-хлорсукцинімідом у CCl4 (вихід хлоропохідної 86%) з подальшою нуклеофільною заміною; таким чином одержано пропаргільне, нітрильне, амінне, кислотне, сульфонамідне та сульфонові похідні, а також їхні окиснені аналоги — сульфоксиди та сульфони. Для гомологічних похідних використано послідовність функціоналізації спирту через хлорид тіонілу з подальшим ціануванням KCN у ДМФА та лужним гідролізом. Для побудови спіроциклічного 2,2-дизаміщеного 1,4-оксатіанового каркаса, синтез якого є принциповим методологічним внеском, розроблено оригінальний підхід: розкриття відповідного оксирану меркаптоетанолом у присутності Et3N, селективне окиснення тіоетерного атома сульфуру NaIO4 до сульфоксиду, мезилювання гідроксильної групи з подальшим DBU-каталізованим елімінуванням до вінілсульфоксиду та внутрішньомолекулярна реакція окса-Міхаеля під дією t-BuOK. Подальше окиснення mCPBA дало захищені сульфони. Для синтезованих сполук виміряно pKa та LogP і проведено порівняльний аналіз з потенційними ізостерами – тетрагідропіраном та 1,4-діоксаном. Згенеровано та проаналізовано за критеріями лікарськоподібності (Ro5, правило GSK, критерії Вебера, Ігана та Черчера) віртуальну бібліотеку з майже 200 представників: усі сполуки відповідають консервативним критеріям лікарськоподібності, а 65% задовольняють найсуворіші умови Черчера.
Ключові слова: 1,4-діоксан, 1,4-діоксепан, 1,4-оксатіан, будівельні блоки, медична хімія, sp3-збагачені гетероцикли, лікарськоподібність, лідер-подібність, ізостерна заміна, спіроциклічні сполуки.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці нових синтетичних підходів до одержання різноманітних насичених оксигеновмісних та сульфуровмісних гетероциклічних будівельних блоків – функціоналізованих похідних 1,4-діоксану, 1,4-діоксепану та 1,4-оксатіану, що є перспективними структурними фрагментами для потреб медичної та комбінаторної хімії. Окрім синтетичної частини, у роботі систематично вивчено фізико-хімічні характеристики та оцінено лідер-/лікарськоподібність отриманих сполук. Актуальність дослідження зумовлена тим, що зростаюча кількість проєктів сучасної медичної хімії дедалі більше спрямована на вихід за межі традиційного «плоского» хімічного простору: численні публікації останнього десятиліття переконливо свідчать, що sp3-збагачені насичені гетероциклічні фрагменти забезпечують вищу селективність зв'язування з біологічними мішенями, кращі фармакокінетичні характеристики та знижену токсичність порівняно з ароматичними структурами. Незважаючи на широке використання у сучасних препаратах шестиланкових насичених гетероциклів – морфоліну, піперидину та тетрагідропірану – їхні структурні аналоги з двома гетероатомами різної природи (1,4-діоксани, 1,4-діоксепани та 1,4-оксатіани) залишаються маловивченими і рідко представленими у комерційно доступних скринінгових колекціях. Особливо актуальним є синтез будівельних блоків, придатних для паралельного синтезу комбінаторних бібліотек: сполук, що несуть реакційноздатні функціональні групи (аміни, карбонові кислоти, спирти) і водночас відповідають критеріям лікарськоподібності. Таким чином, відсутність ефективних і загальних синтетичних підходів до функціоналізованих похідних цих гетероциклів суттєво обмежує їх застосування на ранніх стадіях розробки лікарських засобів і є актуальною задачею сучасної органічної та медичної хімії.
Розроблено ефективний метод синтезу функціоналізованих 1,4-діоксанів на основі реакції розкриття оксиранового циклу мононатрієвою сіллю етиленгліколю з подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією. Ключова особливість розробленого методу полягає у можливості застосування основних умов до кислотолабільних субстратів, зокрема N-Boc-захищених амінів, що принципово відрізняє його від раніше відомих підходів, які базувались на кислотному каталізі, та дозволяє одержувати широкий спектр sp3-збагачених будівельних блоків зі спіроциклічними, конденсованими або ізольованими біциклічними каркасами. Трьохстадійна реакційна послідовність, що включає розкриття оксиранового циклу при 60 °C в етиленгліколі як розчиннику, тозилювання утвореного діолу та t-BuOK-опосередковану внутрішньомолекулярну циклізацію, успішно реалізована у режимі one-pot та може проводитись у масштабі до 300 г за один підхід. Аліфатичні спіроциклічні 1,4-діоксани описано вперше; встановлено, що утворення відповідних діолів з оксиранів відбувається м'яко, а через їхню високу гідрофільність виділення проміжних сполук не є необхідним. Для конденсованих систем показано, що перебіг реакції та конфігурація продуктів визначаються геометрією вихідного оксирану: при використанні п'ятичленного оксирану цис-конденсований продукт переважає над транс-ізомером у співвідношенні 9:1 унаслідок значної стеричної напруги в транс-біциклічній системі; відносна конфігурація підтверджена даними двовимірної ЯМР-спектроскопії та ЯЕО-експериментів, а для шестичленного оксирану переважно утворюється транс-конденсований продукт. Розроблений підхід охоплює синтез понад 20 цільових будівельних блоків 2,2-диметил-1,4-діоксанового ряду: спиртів, карбонових кислот, амінів, альдегідів, кетонів, бромідів, сульфонілхлоридів, сульфонамідів, тіолів, азидів, гідроксиламінів та ацетиленів; продемонстровано синтетичну корисність ключового альдегіду через реакцію Сейферта–Гілберта для одержання ацетиленового блоку для клік-хімії та через реакцію Міцунобу для введення гідроксиламінного фрагмента.
Розроблено оригінальний підхід до синтезу насичених конденсованих та спіроциклічних 1,4-діоксепанів – семиланкових оксигеновмісних гетероциклів, що є маловивченим, але перспективним класом сполук для медичної хімії. Стратегія синтезу ґрунтується на побудові семиланкового циклу шляхом подвійного алкілування цис-дигідроксильованих насичених гетероциклів α,α'-дихлорізобутиленом у присутності NaH у ТГФ із подальшим двоступеневим окисним розщепленням кінцевого подвійного зв'язку – дигідроксилюванням OsO4/NMO та розщепленням NaIO4 – для введення кетонної функції в положення C-6. Необхідні вихідні цис-діоли одержано з комерційно доступних алкенів з ендо- або екзоциклічним подвійним зв'язком шляхом дигідроксилювання. Метод реалізовано для п'яти гетероциклічних каркасів (піролідиновий, тетрагідрофурановий, піперидиновий, тетрагідропірановий та азетидиновий) у масштабах до 147–300 г за один синтетичний цикл. Розроблено також альтернативний більш ефективний підхід до карбонових кислот 1,4-діоксепанового ряду на основі гідроборування–окиснення термінального алкену після циклізації з подальшим двоступеневим окисненням спирту (до 81% загального виходу, масштаб до 50 г), який виявився практичнішим за класичний маршрут через реакцію Вітіга.
Для синтезованих 1,4-діоксепанів визначено фізико-хімічні властивості – значення pKa та LogP – і проведено рентгеноструктурний аналіз трьох представників типових каркасів (спирту, амінокислоти та аміногідрохлориду) для встановлення їхньої конформаційної поведінки та просторового розташування функціональних груп. Встановлено, що pKa амінів корелює з індуктивним ефектом атомів Оксигену та відстанню між гетероатомами через зв'язки: чим коротша відстань O…N, тим нижча основність аміну. Конденсований каркас з вторинним аміном є потенційним ізостером морфоліну (pKa(H) = 8.2–8.6 проти 8.3 для морфоліну), тоді як спіроциклічні аналоги демонструють проміжні значення pKa(H) = 9,0–10,1, характерні для 1,4-оксазепану – широко використовуваного гомолога морфоліну. Значення LogP для бензамідних похідних вторинних амінів знаходяться між значеннями N-бензоїлморфоліну та N-бензоїлпіперидину; 1,4-діоксепани виявились на 0,1–0,4 одиниці ліпофільнішими за відповідні 1,4-діоксани, що кількісно відповідає внеску однієї групи CH2 та підтверджує можливість точного регулювання ліпофільності при ізостеричній заміні. Конформаційний аналіз за даними рентгенівської дифракції показав, що семиланкове кільце приймає конформацію крісла або твіст-крісла залежно від типу анелювання, тоді як функціональні групи займають переважно псевдоекваторіальні положення. Аналіз вихідних векторів підтвердив, що конденсований біциклічний каркас 1,4-діоксепану є подовженим і дещо спотвореним аналогом 1,4-дизаміщеного піперидину (r = 4,76–5,18 Å проти 2,91 Å для піперидину), займаючи проміжну позицію між моноциклічними системами та 4,4'-дизаміщеним біфенілом (r = 7.15 Å). Для оцінки лідерподібності за підходом LLAMA створено та проаналізовано віртуальну бібліотеку з 240 сполук: 75% відповідають критеріям Черчера, для підмножини похідних 1,4-діоксепану — 86%; середня прогнозована ліпофільність (cLogP = 0,5) є близькою до значень для похідних морфоліну та 1,4-діоксану.
Вперше систематично досліджено синтез функціоналізованих 1,4-оксатіанів – шестиланкових гетероциклів зі змішаними O/S-гетероатомами, що залишаються найбільш недооціненим класом серед шестиланкових насичених гетероциклів попри їхній відомий потенціал у синтезі аналогів нуклеозидів, агоністів мускаринових рецепторів та протипухлинних агентів. Розроблено три незалежні синтетичні послідовності для різних типів заміщення. Для одержання 3-заміщених похідних вихідним стала реакція регіоселективного електрофільного хлорування 1,4-оксатіану N-хлорсукцинімідом у CCl4 (вихід хлоропохідної 86%) з подальшою нуклеофільною заміною; таким чином одержано пропаргільне, нітрильне, амінне, кислотне, сульфонамідне та сульфонові похідні, а також їхні окиснені аналоги — сульфоксиди та сульфони. Для гомологічних похідних використано послідовність функціоналізації спирту через хлорид тіонілу з подальшим ціануванням KCN у ДМФА та лужним гідролізом. Для побудови спіроциклічного 2,2-дизаміщеного 1,4-оксатіанового каркаса, синтез якого є принциповим методологічним внеском, розроблено оригінальний підхід: розкриття відповідного оксирану меркаптоетанолом у присутності Et3N, селективне окиснення тіоетерного атома сульфуру NaIO4 до сульфоксиду, мезилювання гідроксильної групи з подальшим DBU-каталізованим елімінуванням до вінілсульфоксиду та внутрішньомолекулярна реакція окса-Міхаеля під дією t-BuOK. Подальше окиснення mCPBA дало захищені сульфони. Для синтезованих сполук виміряно pKa та LogP і проведено порівняльний аналіз з потенційними ізостерами – тетрагідропіраном та 1,4-діоксаном. Згенеровано та проаналізовано за критеріями лікарськоподібності (Ro5, правило GSK, критерії Вебера, Ігана та Черчера) віртуальну бібліотеку з майже 200 представників: усі сполуки відповідають консервативним критеріям лікарськоподібності, а 65% задовольняють найсуворіші умови Черчера.
Ключові слова: 1,4-діоксан, 1,4-діоксепан, 1,4-оксатіан, будівельні блоки, медична хімія, sp3-збагачені гетероцикли, лікарськоподібність, лідер-подібність, ізостерна заміна, спіроциклічні сполуки.
Ключові слова :
1 4-діоксан 4-діоксепан 4-оксатіан будівельні блоки медична хімія sp3-збагачені гетероцикли лікарськоподібність лідер-подібність ізостерна заміна спіроциклічні сполуки. 1 4-dioxane 1 4-dioxepane 1 4-oxathiane building blocks medicinal chemistry sp3 -rich heterocycles drug-likeness lead-likeness isosteric substitution spirocyclic compounds
Галузі знань та спеціальності :
E3 Хімія
Файл(и) :![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
6.61 MB
Контрольна сума :
(MD5):e1c668276e44e1ce2bf52d8bee47bdf2
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International