Випускна кваліфікаційна робота присвячена раціональному дизайну інгібіторів протеїнкінази JAK1 з використанням методів комп’ютерного моделювання. Функціонування JAK1 тісно пов’язане із процесами кровотворення, відновлення тканин, імунної відповіді, апоптозу та запалень. Розробка інгібіторів даної протеїнкінази є важливою ланкою у процесі пошуку ліків від ряду захворювань, включаючи різні типи ракових пухлин, аутоімунні порушення, хворобу Паркінсона, астму, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, тощо. У даній роботі було проведено віртуальний скринінг у два етапи. Спочатку було виконано ліганд-орієнтований скринінг, а після цього - рецептор-орієнтований. Нами було проаналізовано тримільйонну колекцію сполук із метою пошуку потенційних інгібіторів JAK1 за допомогою методів розпізнавання молекулярної форми APF RIDE та USRCAT, що враховують структурні та фармакофорні властивості. Для виявлення біологічно активних лігандів протеїнкінази JAK1 було застосовано метод 4D молекулярного докінгу у поєднанні із подальшим in vitro тестуванням інгібувальної здатності кандидатів. У результаті дослідження було знайдено два неселективних інгібітора протеїнкінази JAK1 із показниками ІС50 41,3 та 30,1 мкМ.

The aim of this final qualification work is to design new JAK1 tyrosine kinase inhibitors using computer modeling methods. The functioning of JAK1 is closely related to the processes of hematopoiesis, tissue repair, immune response, apoptosis and inflammation. The development of inhibitors of this protein kinase is an important step in the process of finding drugs for a number of diseases, including various types of cancer tumors, autoimmune disorders, Parkinson's disease, asthma, rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, etc. In this work, virtual screening was carried out in two stages. Ligand-oriented screening was performed first, followed by receptor-oriented screening. We screened a collection of three million compounds for potential JAK1 inhibitors using APF RIDE and USRCAT molecular shape recognition methods that take structural and pharmacophore properties into account. To identify biologically active JAK1 tyrosine kinase ligands, the method of 4D molecular docking was used in combination with further in vitro testing of the candidates' inhibitory ability. As a result of the study, two non-selective JAK1 tyrosine kinase inhibitors were found with IC50 values of 41.3 and 30.1 μM.

Васильчук М. О. Раціональний дизайн інгібіторів тирозинкінази JAK1 : випускна кваліфікаційна робота магістра : 102 Хімія / наук. кер. С. В. Рябухін, М. В. Протопопов. Київ, 2024. 70 с.