Синтез азетидинів, конденсованих та спіросполучених з циклопропановим фрагментом
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
17 червня 2026 р.
Автор(и) :
Галавський, Сергій Олександрович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
Ukrainian
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Галавський, С. О. (2026). Синтез азетидинів, конденсованих та спіросполучених з циклопропановим фрагментом [Дис. доктора філософії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR. https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35742
[ДСТУ] Галавський С. О. Синтез азетидинів, конденсованих та спіросполучених з циклопропановим фрагментом : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2026. 188 с. URL: https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35742
Галавський С. О. Синтез азетидинів, конденсованих та спіросполучених з циклопропановим фрагментом. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 Хімія. – ННІ високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних методів синтезу функціоналізованих похідних 2-азабіцикло[2.1.0]пентану та 4-азаспіро[2.3]гексану, дослідженню меж застосування запропонованих методів, визначенню фізико-хімічних властивостей ряду отриманих спіроциклічних та конденсованих будівельних блоків, а також демонстрації їх потенціалу для застосування в медичній хімії.
Розроблено та оптимізовано препаративний спосіб отримання N-Boc-захищеного етил-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбоксилату в мультиграмових кількостях шляхом циклопропанування N-Boc-захищеного 1,2-дигідроазету з етилдіазоацетатом. Низький вихід на стадії циклопропанування (30%) компенсується комерційною доступністю вихідних сполук, надійністю процедур та тристадійною синтетичною послідовністю, що відкриває доступ до недослідженого хімічного простору 5-функціоналізованих 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів. Показано синтетичну корисність отриманого N-Boc-захищеного етил-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбоксилату шляхом перетворення естерної групи на інші цінні для медичної хімії будівельні блоки, а саме кислоту, спирт, нітрил та аміни.
Отримано чітке уявлення щодо стабільності та реакційної здатності 5-функціоналізованих 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів. Знайдено, що акцепторні замісники 5-заміщених 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів чинять дестабілізуючий вплив на каркас. Продемонстровано руйнування каркасу 2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбонової кислоти при взаємодії з TFA, в умовах перегрупування Курціуса, а також за Pd-каталізованого гідрування. Показано часткове розкриття 2-азабіцикло[2.1.0]пентанового каркасу при відновленні нітрилу в 5-ому положенні за допомогою LiAlH4.
На основі проведених рентгеноструктурних досліджень та аналізу графіків вихідних векторів показано, що 2,5-дизаміщений 2-азабіцикло[2.1.0]пентановий каркас може бути використаний як ізостер 3-заміщеного піролідину з набагато кращим конформаційним контролем.
Знайдено, що зниження π-акцепторної здатності амідної групи порівняно з карбоновою кислотою (σp(CO2H) = 0,45; σp(CO2NH2) = 0,36) забезпечує можливість використання 2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбонової кислоти в пептидному синтезі як конформаційно обмеженого аналога β-проліну. Продемонстровано методологію її вбудовування в пептидний ланцюг шляхом синтезу двох діастереомерних трипептидоподібних сполук.
Подальше дослідження було зосереджено на азетидинах, спіросполучених з циклопропановим фрагментом. Розроблено ефективну синтетичну методологію на основі олефінування з реагентом Петасіса та подальшого циклопропанування для отримання 4-азаспіро[2.3]гексану та його похідних в 4-6 стадій в мультиграмових кількостях. Показано, що олефінування N-Boc-захищеного 2-азетидинону з диметилтитаноценом дозволяє отримувати відповідний олефін в одну стадію в кількості 61 г з виходом 36% та конверсією 100% вихідної сполуки. Встановлено обмежену стабільність одержаного N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину при взаємодії з мінімальною кількістю води, а також під час флеш-хроматографії на силікагелі, що призводить до розкриття циклу.
Показано можливість введення у 4-азаспіро[2.3]гексановий каркас атомів дейтерію з використанням дейтерованого реагента Петасіса, (CD3)2TiCp2, що є важливим у контексті сучасної розробки дейтерованих лікарських засобів. На основі відомого протоколу розроблено метод одержання (CD3)2TiCp2 із застосуванням CD3MgI як вихідної сполуки та встановлено оптимальні умови синтезу: додавання свіжоприготованого розчину CD3MgI в Et2O до суспензії Cp2TiCl2 у суміші THF/toluene з подальшим перемішуванням реакційної суміші при 15°C протягом 5 годин у темряві. Встановлено, що синтез дейтерованого реагенту Петасіса, а також його взаємодія з N-Boc-захищеним 2-азетидиноном протікають повільніше порівняно з недейтерованими аналогами, що, ймовірно, пов'язано з кінетичним ізотопним ефектом дейтерію.
Встановлено, що N-Boc-захищений 2-метиленазетидин та його бісдейтерований аналог легко вступають в реакції циклопропанування за Сіммонсом-Смітом (CH2I2−Et2Zn), а також гем-дифторциклопропанування з виходами 45-94%. Знайдено оптимальні умови дифторциклопропанування N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину та його біс-дейтерованого аналога, а саме: повільне додавання надлишку TMSCF3 (3,5 екв.) до попередньо змішаного розчину олефіну, TMSCF3 (1 екв.), NaI (20% мол.) та реагенту Петасіса (Me2TiCp2, 5% мол.) у тетрагідрофурані (THF) (1 M). Продемонстровано зняття трет-бутоксикарбонільної групи з N-Boc-захищеного 4-азаспіро[2.3]гексану, його дифторованих та біс-дейтерованих аналогів за допомогою трифтороцтової кислоти без руйнування спіроциклічного каркасу, що є важливим у контексті їх подальшого застосування як будівельних блоків.
Побудову біфункціональних будівельних блоків на основі 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу реалізовано через реакцію циклопропанування N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину з етилдіазоацетатом в присутності Cu(acac)2 як каталізатора. Подальший гідроліз, перегрупування Курціуса та зняття карбаматного захисту дали декілька нових біфункціональних будівельних блоків. Встановлено, що N-Boc-захищена 4-азаспіро[2.3]гексан-1-карбонова кислота є нестабільною при взаємодії з мурашиною кислотою, що призводить до руйнування 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу.
Досліджено фізико-хімічні властивості 4-азаспіро[2.3]гексану, його дифторованих та біс-дейтерованих аналогів, а саме значення кислотності та ліпофільності. Встановлено, що введення спіроциклічної системи зменшує основність (ΔpKa = 0.9) та збільшує ліпофільність (ΔLogP = 0.5) порівняно з вихідним піперидином. Гем-дифторування суттєво зменшувало основність (ΔpKa = 3.0), майже не змінюючи значення LogP. Дейтерування мало незначний вплив на обидві властивості.
Аналіз графіків вихідних векторів на основі даних рентгеноструктурних досліджень показав потенціал 1,4-дизаміщеного 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу для ізостеричних замін транс-1,4-дизаміщеного циклогексану, 1,4-дизаміщеного піперидину та транс-1,3-дизаміщеного циклогексану.
Досліджено межі застосування розробленого синтетичного підходу до похідних 4-азаспіро[2.3]гексану для доступу до серії 4-азаспіро[2.4]гептанів, 4-оксаспіро[2.4]гептанів, 4-азаспіро[2.5]октанів, 7-окса-4-азаспіро[2.5]октанів та 7-окса-4-азаспіро[2.6]нонанів (далі — (окса)азаспіро[2.n]алкани). Олефінування з реагентом Петасіса було успішно застосовано до ряду N-Boc-захищених лактамів, а саме піролідинону, піперидинону, морфолінону та 1,4-оксазепан-5-ону, а також лактонів: дигідрофуран-2(3H)-ону та N-Boc-захищеного 1,4-оксазепан-7-ону. Циклопропанування ряду одержаних олефінів з реагентом Руперта-Пракаша за модифікованим протоколом з додаванням реагента Петасіса дозволило отримати з помірними виходами відповідні спіроциклічні гем-дифторциклопропани з α-спіроанелюванням безпосередньо до гетероатома.
Для отримання біфункціональних будівельних блоків, а саме кислот та амінів, проведено циклопропанування алкенів з етилдіазоацетатом, каталізоване солями міді. Одержано ряд естерів з помірними виходами в мультиграмових кількостях 40–80 г та широким діапазоном діастереомерних співвідношень. Успішно проведено хроматографічне розділення отриманих діастереомерів. Для відповідних кислот відносну конфігурацію доведено рентгеноструктурним аналізом. Кислоти було піддано перегрупуванню Курціуса для отримання ряду відповідних амінів.
Вимірювання ліпофільності серії одержаних спіроциклічних гем-дифторциклопропанів показало, що вони є більш ліпофільними ніж відповідні ізомерні конденсовані або місткові біциклічні гем-дифторовані кільцеві системи. α-Спіроанелювання гем-дифторциклопропановою ланкою азетидину, піролідину та піперидину суттєво збільшує значення LogP. Визначено, що спостережуваний ефект ліпофільності подібний до ефекту трифторметильного замісника, що свідчить про можливість використання спіроанельованих гем-дифторциклопропанів як жорстких ізостерів CF3-групи в межах досліджуваної серії.
Будову ряду отриманих (окса)азаспіро[2.n]алканів було підверджено рентгеноструктурно. Аналіз графіків вихідних векторів (EVP) продемонстрував потенціал цих спіроциклічних сполук для проведення ізостеричних замін циклів, поширених в медичній хімії, а саме 1,3- та 1,4-дизаміщеного піперидину або циклогексану, як їх аналогів з більш жорстким конформаційним контролем.
Таким чином, розроблені ефективні синтетичні підходи до отримання функціоналізованих похідних 2-азабіцикло[2.1.0]пентану, 4-азаспіро[2.3]гексану, а також ряду (окса)азаспіро[2.n]алканів відкривають нові можливості їх ефективного застосування для розробки лікарських засобів та інших хімічних потреб.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 Хімія. – ННІ високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2026.
Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних методів синтезу функціоналізованих похідних 2-азабіцикло[2.1.0]пентану та 4-азаспіро[2.3]гексану, дослідженню меж застосування запропонованих методів, визначенню фізико-хімічних властивостей ряду отриманих спіроциклічних та конденсованих будівельних блоків, а також демонстрації їх потенціалу для застосування в медичній хімії.
Розроблено та оптимізовано препаративний спосіб отримання N-Boc-захищеного етил-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбоксилату в мультиграмових кількостях шляхом циклопропанування N-Boc-захищеного 1,2-дигідроазету з етилдіазоацетатом. Низький вихід на стадії циклопропанування (30%) компенсується комерційною доступністю вихідних сполук, надійністю процедур та тристадійною синтетичною послідовністю, що відкриває доступ до недослідженого хімічного простору 5-функціоналізованих 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів. Показано синтетичну корисність отриманого N-Boc-захищеного етил-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбоксилату шляхом перетворення естерної групи на інші цінні для медичної хімії будівельні блоки, а саме кислоту, спирт, нітрил та аміни.
Отримано чітке уявлення щодо стабільності та реакційної здатності 5-функціоналізованих 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів. Знайдено, що акцепторні замісники 5-заміщених 2-азабіцикло[2.1.0]пентанів чинять дестабілізуючий вплив на каркас. Продемонстровано руйнування каркасу 2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбонової кислоти при взаємодії з TFA, в умовах перегрупування Курціуса, а також за Pd-каталізованого гідрування. Показано часткове розкриття 2-азабіцикло[2.1.0]пентанового каркасу при відновленні нітрилу в 5-ому положенні за допомогою LiAlH4.
На основі проведених рентгеноструктурних досліджень та аналізу графіків вихідних векторів показано, що 2,5-дизаміщений 2-азабіцикло[2.1.0]пентановий каркас може бути використаний як ізостер 3-заміщеного піролідину з набагато кращим конформаційним контролем.
Знайдено, що зниження π-акцепторної здатності амідної групи порівняно з карбоновою кислотою (σp(CO2H) = 0,45; σp(CO2NH2) = 0,36) забезпечує можливість використання 2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло[2.1.0]пентан-5-карбонової кислоти в пептидному синтезі як конформаційно обмеженого аналога β-проліну. Продемонстровано методологію її вбудовування в пептидний ланцюг шляхом синтезу двох діастереомерних трипептидоподібних сполук.
Подальше дослідження було зосереджено на азетидинах, спіросполучених з циклопропановим фрагментом. Розроблено ефективну синтетичну методологію на основі олефінування з реагентом Петасіса та подальшого циклопропанування для отримання 4-азаспіро[2.3]гексану та його похідних в 4-6 стадій в мультиграмових кількостях. Показано, що олефінування N-Boc-захищеного 2-азетидинону з диметилтитаноценом дозволяє отримувати відповідний олефін в одну стадію в кількості 61 г з виходом 36% та конверсією 100% вихідної сполуки. Встановлено обмежену стабільність одержаного N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину при взаємодії з мінімальною кількістю води, а також під час флеш-хроматографії на силікагелі, що призводить до розкриття циклу.
Показано можливість введення у 4-азаспіро[2.3]гексановий каркас атомів дейтерію з використанням дейтерованого реагента Петасіса, (CD3)2TiCp2, що є важливим у контексті сучасної розробки дейтерованих лікарських засобів. На основі відомого протоколу розроблено метод одержання (CD3)2TiCp2 із застосуванням CD3MgI як вихідної сполуки та встановлено оптимальні умови синтезу: додавання свіжоприготованого розчину CD3MgI в Et2O до суспензії Cp2TiCl2 у суміші THF/toluene з подальшим перемішуванням реакційної суміші при 15°C протягом 5 годин у темряві. Встановлено, що синтез дейтерованого реагенту Петасіса, а також його взаємодія з N-Boc-захищеним 2-азетидиноном протікають повільніше порівняно з недейтерованими аналогами, що, ймовірно, пов'язано з кінетичним ізотопним ефектом дейтерію.
Встановлено, що N-Boc-захищений 2-метиленазетидин та його бісдейтерований аналог легко вступають в реакції циклопропанування за Сіммонсом-Смітом (CH2I2−Et2Zn), а також гем-дифторциклопропанування з виходами 45-94%. Знайдено оптимальні умови дифторциклопропанування N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину та його біс-дейтерованого аналога, а саме: повільне додавання надлишку TMSCF3 (3,5 екв.) до попередньо змішаного розчину олефіну, TMSCF3 (1 екв.), NaI (20% мол.) та реагенту Петасіса (Me2TiCp2, 5% мол.) у тетрагідрофурані (THF) (1 M). Продемонстровано зняття трет-бутоксикарбонільної групи з N-Boc-захищеного 4-азаспіро[2.3]гексану, його дифторованих та біс-дейтерованих аналогів за допомогою трифтороцтової кислоти без руйнування спіроциклічного каркасу, що є важливим у контексті їх подальшого застосування як будівельних блоків.
Побудову біфункціональних будівельних блоків на основі 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу реалізовано через реакцію циклопропанування N-Boc-захищеного 2-метиленазетидину з етилдіазоацетатом в присутності Cu(acac)2 як каталізатора. Подальший гідроліз, перегрупування Курціуса та зняття карбаматного захисту дали декілька нових біфункціональних будівельних блоків. Встановлено, що N-Boc-захищена 4-азаспіро[2.3]гексан-1-карбонова кислота є нестабільною при взаємодії з мурашиною кислотою, що призводить до руйнування 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу.
Досліджено фізико-хімічні властивості 4-азаспіро[2.3]гексану, його дифторованих та біс-дейтерованих аналогів, а саме значення кислотності та ліпофільності. Встановлено, що введення спіроциклічної системи зменшує основність (ΔpKa = 0.9) та збільшує ліпофільність (ΔLogP = 0.5) порівняно з вихідним піперидином. Гем-дифторування суттєво зменшувало основність (ΔpKa = 3.0), майже не змінюючи значення LogP. Дейтерування мало незначний вплив на обидві властивості.
Аналіз графіків вихідних векторів на основі даних рентгеноструктурних досліджень показав потенціал 1,4-дизаміщеного 4-азаспіро[2.3]гексанового каркасу для ізостеричних замін транс-1,4-дизаміщеного циклогексану, 1,4-дизаміщеного піперидину та транс-1,3-дизаміщеного циклогексану.
Досліджено межі застосування розробленого синтетичного підходу до похідних 4-азаспіро[2.3]гексану для доступу до серії 4-азаспіро[2.4]гептанів, 4-оксаспіро[2.4]гептанів, 4-азаспіро[2.5]октанів, 7-окса-4-азаспіро[2.5]октанів та 7-окса-4-азаспіро[2.6]нонанів (далі — (окса)азаспіро[2.n]алкани). Олефінування з реагентом Петасіса було успішно застосовано до ряду N-Boc-захищених лактамів, а саме піролідинону, піперидинону, морфолінону та 1,4-оксазепан-5-ону, а також лактонів: дигідрофуран-2(3H)-ону та N-Boc-захищеного 1,4-оксазепан-7-ону. Циклопропанування ряду одержаних олефінів з реагентом Руперта-Пракаша за модифікованим протоколом з додаванням реагента Петасіса дозволило отримати з помірними виходами відповідні спіроциклічні гем-дифторциклопропани з α-спіроанелюванням безпосередньо до гетероатома.
Для отримання біфункціональних будівельних блоків, а саме кислот та амінів, проведено циклопропанування алкенів з етилдіазоацетатом, каталізоване солями міді. Одержано ряд естерів з помірними виходами в мультиграмових кількостях 40–80 г та широким діапазоном діастереомерних співвідношень. Успішно проведено хроматографічне розділення отриманих діастереомерів. Для відповідних кислот відносну конфігурацію доведено рентгеноструктурним аналізом. Кислоти було піддано перегрупуванню Курціуса для отримання ряду відповідних амінів.
Вимірювання ліпофільності серії одержаних спіроциклічних гем-дифторциклопропанів показало, що вони є більш ліпофільними ніж відповідні ізомерні конденсовані або місткові біциклічні гем-дифторовані кільцеві системи. α-Спіроанелювання гем-дифторциклопропановою ланкою азетидину, піролідину та піперидину суттєво збільшує значення LogP. Визначено, що спостережуваний ефект ліпофільності подібний до ефекту трифторметильного замісника, що свідчить про можливість використання спіроанельованих гем-дифторциклопропанів як жорстких ізостерів CF3-групи в межах досліджуваної серії.
Будову ряду отриманих (окса)азаспіро[2.n]алканів було підверджено рентгеноструктурно. Аналіз графіків вихідних векторів (EVP) продемонстрував потенціал цих спіроциклічних сполук для проведення ізостеричних замін циклів, поширених в медичній хімії, а саме 1,3- та 1,4-дизаміщеного піперидину або циклогексану, як їх аналогів з більш жорстким конформаційним контролем.
Таким чином, розроблені ефективні синтетичні підходи до отримання функціоналізованих похідних 2-азабіцикло[2.1.0]пентану, 4-азаспіро[2.3]гексану, а також ряду (окса)азаспіро[2.n]алканів відкривають нові можливості їх ефективного застосування для розробки лікарських засобів та інших хімічних потреб.
Ключові слова :
азетидини 2-азабіцикло[2.1.0]пентан 4-азаспіро[2.3]гексан спіроциклічні сполуки циклопропанування реагент Петасіса гем-дифторциклопропани дейтеровані сполуки ізостеричні заміни медична хімія azetidines 2-azabicyclo[2.1.0]pentane 4-azaspiro[2.3]hexane spirocyclic compounds cyclopropanation Petasis reagent gem-difluorocyclopropanes deuterated compounds isosteric replacements medicinal chemistry
Галузі знань та спеціальності :
E3 Хімія
Файл(и) :![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
7.48 MB
Контрольна сума :
(MD5):a38bbc06444d620c93675cf4c1f63b09
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International