Синтез функціоналізованих похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану та його аналогів

Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, дослідженню механістичних аспектів утворення даного структурного елемента, а також вивченню можливостей функціоналізації одержаних сполук. Основним синтетичним результатом досліджень, проведених у рамках дисертаційної роботи, стала розробка мультиграмових препаративних методів синтезу основних білдинг блоків трицикло[3.3.0.03,7]октану (біснорадамантану) та трицикло[3.3.1.02,7]нонану (норадамантану), що стало можливим завдяки фундаментальному дослідженню ключової стадії – внутрішньомолекулярної циклізації біцикло[3.3.0]октан-2,5-дикарбоксилату.
Саме завдяки вищезгаданому всебічному механістичному дослідженню вдалося успішно модифікувати літературну процедуру та синтезувати трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилат – ключовий інтермедіат для проведення подальших досліджень.
Також було помічено утворення двох різних трициклічних сполук (трицикло[3.3.0.03,7]октану та трицикло[3.3.1.02,7]нонану) та встановлено залежність напрямку перебігу реакції від взаємного розташування замісників біля двох стереоцентрів у вихідній сполуці біцикло[3.3.0]октан-2,5-дикарбоксилату. Для проведення цієї частини дослідження було синтезовано усі три можливі діастереомери диметил(2s,3as,5s,6as)-октагідропентален-2,5-дикарбоксилату (екзо,екзо-, ендо,екзо-, ендо,ендо-ізомери відповідно) та вивчено їхню реакційну здатність в умовах реакції циклізації.
Було встановлено, що екзо,екзо- та ендо,екзо-ізомери вступають в реакцію циклізації із утворенням диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату. Натомість використання ендо,ендоізомеру в стандартних умовах проведення веде похідного трицикло[3.3.1.02,7]нонану як результат внутрішньомолекулярної реакції Кляйзена.
Для більш детального вивчення одержаних результатів було використано комплексний підхід, що включав у себе дослідження результатів експериментів із введення дейтерієвої мітки та проведення теоретичних розрахунків, використовуючи стандартні ab initio та DFT (density functional theory) методи для підтвердження ймовірності запропонованих механістичних моделей. Структури вихідних біциклічних дикарбоксилатів було доведено за допомогою двовимірних методів ЯМР спектроскопії, а продуктів – за допомогою методу рентгеноструктурного аналізу.
Результати, одержані під час проведення цих досліджень, дозволили глибше зрозуміти природу досліджуваних процесів та розробити підхід до синтезу мультиграмових кількостей диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату (>50г за один синтетичний цикл), виходячи із доступних реагентів, та провести оптимізацію раніше відомих в літературі синтетичних процедур сумарний вихід досліджуваної речовини за 6 стадій становив ~40%. (Описані в літературі процедури дозволяли авторам одержувати аналогічну сполуку із сумарним виходом <20% та максимальною кількістю за один синтетичний цикл ~500мг).
За результатом рентгеноструктурного аналізу диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату (а також відповідної дикарбонової кислоти) було зроблено попередній висновок про структурну схожість одержаних сполук із диметил орто-фталатом та орто-фталевою кислотою, відповідно та, як наслідок, висунуто припущення про дослідження та використання одержаних похідних в якості ізостерної заміни орто-дизаміщених похідних бензенового кільця.
Розробка синтетичного протоколу для одержання мультиграмових кількостей диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату, а також встановлення схожості структури даної речовини (виходячи з геометричних параметрів, а саме довжин зв’язків, розмірів структурних елементів та кутів між карбоксилатними групами) дозволило розробити подальшу стратегію досліджень функціоналізації одержаних сполук для синтезу перспективних білдинг-блоків в розрізі цих наукових напрямків, а також дослідження стійкості структурного елементу трицикло[3.3.0.03,7]октану в різноманітних умовах проведення реакцій.
Для ортогональної функціоналізації із одержанням низки десиметризованих біфункціональних похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, було одержано 5-метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту. Синтез цієї сполуки з диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату було проведено у 3 стадії із сумарним виходом 85%.
Подальша функціоналізація одержаної сполуки включала відновлення карбонової кислоти в м’яких умовах із одержанням відповідного гідроксиестеру. Гідрокси-група даної сполуки була перетворена на мезилат, а реакційну здатність одержаного скафолду було досліджено в стандартних умовах реакцій нуклеофільного заміщення. Проведені дослідження показали, що дана група є відносно утрудненою (стерично) для проведення реакції такого типу, імовірно, через розташування реакційного центру в неопентильному положенні. Подальші дослідження одержаних продуктів реакцій нуклеофільного заміщення дозволяють одержувати перспективні будівельні блоки для потреб медичної хімії загалом та для розширення хімічного простору маловивчених функціоналізованих похідних біснорадамантану зокрема.
Важливою частиною у дослідженні функціоналізації 5-метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонової кислоти стало вивчення можливостей декарбоксилювання однієї з карбоксильних груп, що протікає в умовах проведення реакцій, для яких характерний радикальний механізм.
Використовуючи меркапто-піридин N-оксид та метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту було одержано активований естер (естер Бартона) та проведено реакцію радикального декарбоксилювання у присутності 1,1,1-трифлуоро-2-йодоетану із одержанням 5-йодотрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонової кислоти (вихід становив 82% за дві стадії). Одержана сполука має високий потенціал для подальших досліджень реакційної здатності відповідних алкілгалогенідів, а успішне проведення реакції, для якої характерний радикальний механізм, свідчить про імовірну стабільність досліджуваного структурного елементу до даних умов.
Наступним етапом дослідждення по функціоналізації стало вивчення можливостей синтезу моно-функціональних похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, що вибивається із концепції орто-дизаміщених похідних в якості ізостерної заміни бензенового кільця, проте може бути цікавим в якості дослідження одержаних похідних у порівнянні із відповідними похідними адамантану.
На першій стадії цієї частини дослідження було одержано трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту, використовуючи підхід, аналогічний вищезгаданому, із тією відмінністю, що, в якості джерела радикалів гідрогену було використано хлороформ. Одержана сполука була синтезована із виходом >85% за дві стадії.
Подальші перетворення одержаної карбонової кислоти включали в себе: радикальне декарбоксилювання із одержанням 1-йодотрицикло[3.3.0.03,7]октану, що може бути використаний в якості модельного об’єкту для подальших досліджень із введення вуглеводневих замісників; перегрупування Курціуса з утворенням трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-аміну (що може бути об’єктом дослідження противірусної активності, як аналог амантадину); двостадійного синтезу трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-іл)метанаміну, що також може бути досліджений як аналог відомих аміноадамантанів з анотованою противірусною активністю).
Паралельним етапом дисертаційного дослідження стала розробка синтетичних процедур для дериватизації тетрагідропентален-2,5(1H,3H)-діону – вихідного будівельного блоку для синтезу похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану. Розробка протягом дослідження ефективного методу синтезу вищезгаданого діону в кілограмих кількостях перетворила останній з раритетного в загально доступний реагент, що безумовно відкрило двері для його використання і для синтезу інших сполук з корисними властивостями. Так існує ціла низка біологічно активних сполук, що в своєму складі містять структурний елемент біцикло[3.3.0]октану (карбоциклін, циліндерамід, клінпрост, геодін А тощо).
Дані дослідження представлені окремою публікацією та в окремому розділі дисертаційної роботи, що містить опис підходів до синтезу низки моно- та дифункціональних похідних біцикло[3.3.0]октану, а кожна з одержаних речовин має свій потенціал до збагачення хімічного простору в даному напрямку досліджень, або може бути використана як вихідна речовина для подальших перетворень функціональних груп.
Проте основними результатами роботи залишається створення синтетичного підґрунтя для подальших досліджень біснорадамантанового каркасу в якості ізостерної заміни як адамантану так і ортозаміщеного бензену, що стало можливим завдяки розробці доступних синтетичних процедур для отримання ключових інтермедіатів і мультиграмових кількостях. Більше, з’явилося розуміння можливостей функціоналізації та дериватизації вищезгаданого кору, його стабільності та подальших синтетичних, а, відповідно, і медхімічних перспектив.

Смирнов О. К. Синтез функціоналізованих похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану та його аналогів : дис. … д-ра філософії : 102 Хімія / Смирнов Олег Костянтинович. – Київ, 2024. – 145 с.