Реакції [2+2] та [3+2] циклоприєднання ненасичених боронатів

Дисертаційна робота присвячена вивченню реакцій циклоприєднання ненасичених боронатів (зокрема, заміщених вінілта етинілборонатів) з метою синтезу нових насичених або мононенасичених (гетеро)циклічних будівельних блоків для потреб медичної хімії.
Розроблено метод циклоприєднання азометинового іліду до заміщених вінілборонатів з отриманням піролідин3боронатів.Було показано, що класичні варіації такого підходу – використання каталітичних кількостей трифлуороцтової кислоти за нормальних умов або еквівалентних кількостей флуориду літію в киплячому ацетонітрилі – є лише обмежено придатними для заміщених субстратів, в зв’язку з чим було проведено суттєву оптимізацію протоколу. За результатами цієї оптимізації було виявлено, що оптимальними умовами реакції циклоприєднання вінілборонатів та азометинового іліду є використання флуориду літію у якості промотора та ДМСО як розчинника за нагрівання до 110 °С.
Продемонстровано універсальність даного підходу на широкому колі заміщених субстратів, зокрема на моно, дита тризаміщенихвінілборонатах, у випадку ендота екзоциклічних подвійних зв’язків, у присутності трифлуорометильної, естерної, захищених карбонільної та аміногруп – загалом понад 30 об’єктів із виходами цільових продуктів 34–92%. Серед недоліків даного підходу можна вказати певну чутливість до електронної природи замісників – у випадку електрозбагачених алкенів утворення цільового продукту спостерігалось лише у мінімальних кількостях або не спостерігалось взагалі.
Було розкрито потенціал розробленого методу для промислового синтезу такого роду будівельних блоків. Після певної оптимізації синтетичної процедури цільові сполуки було синтезовані на масштабі до 130 г після очистки простою кристалізацією із виходами, що порівнювані з лабораторними масштабами реакції. Крім того, було проведено ряд перетворень отриманих сполук (зокрема, заміна захисту основних функціональних груп, окиснення та арилювання по зв’язку С–В, тощо), що ще більше розкрило потенціал такого типу сполук.
Досліджено взаємодію алкінілборонатів з прекурсором азометинового іліду з утворенням Δ3піролін3боронатів або біспіролідинборонатів. На відміну від мононенасичених аналогів – вінілборонатів, алкінілборонати проявляли значно більшу активність у даному перетворенні. Дані об’єкти показали значну реакційноздатність за м’яких умов генерування азометинового іліду (ТФО, –10 °С), при цьому за більш жорстких спостерігався швидкий розклад вихідних сполук до неідентифікованої суміші речовин.
Було показано, що для цього перетворення суттєвий вклад у реакційну здатність має характер замісника на протилежному до боропінаколату боці етину. Так, в той час як для Н, алкілчи ТМСзаміщених боронатів реакція відбувалась із гарними виходами цільових мононенасичених будівельних блоків (35–75%), арилзаміщені боронати виявились індиферентними до азометинового іліду за умов реакції. Також варто відмітити, що жодне варіювання умов реакції чи використання більш стабільних аналогів арилалкінілборонатів (трифлуороборатних солей, МІДА чи диамінонафталінових похідних) не дозволило отримати цільовий продукт хоча б і з мінімальним виходом. Подальші спроби анелювати друге піролідинове кільце до утвореного подвійного зв’язку Δ3піролінборонатів виявили досить суттєві обмеження не тільки для замісників ароматичного характеру, але і для ряду алкільних замісників (таких як третбутильний, метильний і циклопропільний). Цей факт може свідчити як про певні стеричні обмеження, що накладають ці замісники, так і про певні критичні для реакції циклоприєднання значення електронної густини на подвійному зв’язку Δ3піролінборонату у випадку електронодонорних замісників.
Було вивчено можливість мультиграмового синтезу запропонованих сполук на прикладі найпростішого алкінілборонату і продемонстровано відносну невибагливість розробленого методу до масштабу проведення реакції. Крім того, ряд перетворень обох запропонованих типів бороорганічних сполук, включаючи зміну захисних груп, каталітичне відновлення подвійного зв’язку, реакції Сузукі та Цвейфеля–Агарвала показали достойний синтетичний потенціал таких об’єктів. Досліджено реакцію фотохімічного [2+2] циклоприєднання алкінілборонатів та малеїнімідів з метою синтезу циклобутенових похідних органоборонатів. Було знайдено, що реакція проходить швидше за аналогічне перетворення вініліборонатів та з відносно високими виходами. Що цікаво, реакція виявилась надзвичайно толерантною до функціональних груп в обох компонентах, включаючи незахищені гідроксита карбоксильну групи, а також протоновану аміногрупу.
Варто зазначити, що основним побічним продуктом при синтезі циклобутенборонатів є продукт його подальшої взаємодії із новою молекулою малеїніміду, що призводило до утворення борильованих похідних 2ладерану. В той час як оптимізація умов дозволила мінімізувати вихід такого продукту для алкілзаміщених алкінілборонатів, для арилзаміщених похідних виділити проміжний циклобутенборонат виявилось неможливим. Більше того, в залежності від електронних характеристик ароматичного ядра відбувалось утворення або боровмісного(для електродефіцитних), або протодеборильованого 2ладерану (для випадку параметоксизаміщеного бензену) або взагалі осмолення реакційної суміші.
Було синтезовано боровмісний аналог відомого лікарського засобу Талідоміду. На основі даних рентгеноструктурного аналізу основоположної структури отриманої сполуки, його насиченого циклобутанового аналогу та літературних даних власне лікарського засобу було встановлено потенційну можливість біоізостерної заміни бензенового фрагменту оригінального препарату новим скафолдом, який має покращені фізикохімічні властивості (такі як значення cLogP та Sw).
Механістичні особливості фотохімічного синтезу циклобутенборонатів було розкрито серією експериментів, що включало в себе вивчення реакції в умовах наявності гасників радикалів або триплетних збуджених станів, аналіз спектрів абсорбції та емісії в УФ та видимому спектрі випромінювання, порівняльний аналіз виходів реакції у присутності фотосенсибілізаторів органічної та неорганічної природи, а також за умов використання випромінювання різних довжин хвиль. Було виявлено, що реакція в основному розпочинається з переносу триплетного стану сенсибілізатора на молекулу малеїніміду, продовжується формуванням бірадикального інтермедіату з переважним утворенням αборильного радикалу і подальшою циклізацією після кросингу радикалів. Особливу реакційну здатність арилзаміщених алкінілборонатів було обґрунтовано пониженим у порівнянні з вихідним алкіном значенням НВМО проміжного циклобутену, що призвело до більш ефективної взаємодії останнього із малеїнімідом.

Ляшук О.С. Реакції [2+2] та [3+2] циклоприєднання ненасичених боронатів : ди. … д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / Ляшук Олександр Сергійович. – Київ, 2024. – 135 с.