Взаємодія сульфурилфториду з нуклеофільними агентами
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
25 травня 2026 р.
Автор(и) :
Александренко, Сергій Геннадійович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
Ukrainian
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Александренко, С. Г. (2026). Взаємодія сульфурилфториду з нуклеофільними агентами [Дис. доктора філософії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR. https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35702
[ДСТУ] Александренко С. Г. Взаємодія сульфурилфториду з нуклеофільними агентами : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2026. 194 с. URL: https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/35702
Александренко С. Г. Взаємодія сульфурилфториду з нуклеофільними агентами. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка
МОН України, Київ, 2026.
Дисертаційну роботу присвячено розробленню препаративно зручних і масштабованих підходів до нових сульфуровмісних органічних будівельних блоків на основі флуориду сульфурилу та дослідженню їхньої реакційної здатності в реакціях SuFEx, паладій-каталізованих крос-сполученнях і подальших хемоселективних перетвореннях. Основна увага зосереджена на насичених гетероциклічних сульфамоїлфлуоридах, алкенілфлуоросульфатах, бензо[e][1,2,3]-оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидах та бензоконденсованих п’ятичленних циклічних сульфаматах.
Розроблено прямий метод N-флуоросульфонілювання насичених гетероциклічних амінів і функціоналізованих аміновмісних субстратів за участю SO2F2 в основному середовищі. Показано, що одностадійне перетворення нефункціоналізованих гетероциклічних амінів у відповідні сульфамоїлфлуориди ефективно перебігає в MeCN при кімнатній температурі в присутності Et3N або Na2CO3, забезпечуючи цільові продукти з виходами 44–98%. Встановлено придатність цього підходу до багатограмового синтезу, зокрема, до 72 г продукту за один синтетичний цикл.
Показано, що розроблена методика є сумісною з широким колом функціональних груп. На її основі синтезовано моно-N-флуоросульфамоїлдіаміни з вільними первинними або вторинними аміногрупами, N-флуоросульфамоїлпохідні незахищених амінокислот з вільною карбоксильною функцією, енантіомерно чисті N-флуоросульфамоїл α-амінокислоти без епімеризації хірального центра, а також N-флуоросульфамоїл аміноспирти з первинною, вторинною та третинною гідроксильною групою. Для незахищених амінокислот знайдено оптимальні умови з використанням бури в двофазній системі CH2Cl2–H2O, тоді як для α-амінокислот необхідним виявилося попереднє введення захисту з подальшим Pd-каталітичним гідруванням. Також проведено порівняння з двостадійним методом на основі SO2Cl2, яке продемонструвало перевагу SO2F2-підходу за сумарними виходами для відповідних субстратів.
Окремо досліджено хімічні властивості одержаних сульфамоїлфлуоридів. Встановлено можливість хемоселективної модифікації додаткових функціональних груп без руйнування фрагмента SO2F, зокрема через введення Boc- і Fmoc-захисту, ацилювання, утворення сечовин і тозиламідів, а також через модифікацію карбоксильних та гідроксильних функцій. На прикладі модельного субстрату показано, що сульфамоїлфлуориди можуть бути ефективними попередниками у реакціях SuFEx-каплінгу з N-, O- та C-нуклеофілами. Особливо важливим є встановлення нового типу реакційної здатності у взаємодії з літійорганічними реагентами, що призводить до відповідних метил- і фенілсульфонамідів.
Розроблено підходи до синтезу алкенілфлуоросульфатів із широкого кола карбонільних сполук та вперше систематично досліджено їх як електрофільні партнери для паладій-каталізованих реакцій крос-сполучення. Встановлено, що оптимальні умови синтезу залежать від природи карбонільного субстрату: для більшості циклічних і функціоналізованих кетонів ефективним є використання DBU, для окремих альдегідів і β-дикарбонільних сполук – пом’якшених основ, а для ациклічних аліфатичних кетонів – утворення літієвих енолятів за участю LDA. Показано толерантність методу до кетальних, N-Boc-захищених амінних, естерних, гем-CF2- та алкенових фрагментів. Водночас окреслено і межі застосування: частина альдегідів, малих циклічних кетонів, імідних і деяких піперидинових похідних давала складні суміші або не вступала в реакцію. Важливим результатом є також встановлення високої стабільності алкенілфлуоросульфатів при зберіганні впродовж щонайменше шести місяців за кімнатної температури.
Для синтезованих алкенілфлуоросульфатів детально вивчено реакції Сузукі, Соногашири, Хека, Стілле, Бухвальда–Гартвіга та борилювання за Міяурою. Для реакції Сузукі встановлено оптимум при 40 °C, що дозволило одержувати продукти з виходами 50–85%. У реакціях Соногашири показано ефективне утворення енінів з виходами 75–87%, хоча для електронодефіцитних алкінів спостерігалися процеси полімеризації. У реакції Хека оптимальною виявилася температура 60 °C; гарні результати досягнуто для етилакрилату, тоді як неактивовані алкени виявилися непридатними партнерами. Каплінг Стілле з гетероароматичними стананами приводив до продуктів з виходами 87–93%, але аліфатичні станани були несумісними. Борилювання за Міяурою забезпечувало боропінаколати з виходами 70–95%. Для амінування Бухвальда–Гартвіга підібрано окрему оптимізовану каталізаторну систему на основі Pd(OAc)2/Pd2(dba)3 та XantPhos; за цих умов одержано відповідні іміни з виходами 73–94%, хоча частина амінів не дала ізольованих чистих продуктів через гідролітичну нестабільність.
У модельних порівняльних експериментах алкенілфлуоросульфати продемонстрували реакційну здатність, подібну або навіть вищу, ніж відповідні алкенілтрифлати. Зокрема, для модельної пари субстратів флуоросульфат перевищував трифлат у реакціях Сузукі та Соногашири і не поступався йому у реакціях Стілле та борилюванні за Міяурою. Також встановлено, що обидва типи електрофілів залишаються стабільними у змішаному середовищі ТГФ-d8–D2O, а присутність води суттєво не впливає на перебіг реакції Сузукі. Це підтверджує можливість розглядати алкенілфлуоросульфати як повноцінну альтернативу алкенілтрифлатам.
Розроблено синтетичний підхід до бензо[e][1,2,3]оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидів шляхом SO2F2-опосередкованої [5+1]-циклізації саліцилових амідів. Спочатку отримано набір вихідних саліцилових амідів, зокрема незаміщених, Br-заміщених, естеровмісних та N-заміщених похідних. Для частини з них продемонстровано масштабування синтезу до 100 г за один цикл. Показано, що характер перебігу [5+1]-циклізації суттєво залежить від природи основи: у присутності Na2CO3 часто утворюються суміші циклічних сульфаматів і проміжних флуоросульфатів, тоді як використання Et3N забезпечує селективне замикання циклу з утворенням бензо[e][1,2,3]оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидів. Для первинних саліцилових амідів цільові продукти одержано з виходами 61–90%, а масштабування продемонстровано до 100 г продукту за один синтетичний цикл. Для стерично ускладненої N-ізопропільної похідної встановлено необхідність додаткової обробки DBU при нагріванні.
Досліджено подальші хімічні перетворення шестичленних циклічних сульфаматів. Показано, що деоксихлорування тіонілхлоридом призводить до 4-хлорозаміщених похідних, які є високореакційноздатними субстратами для SNAr-амінування з утворенням первинних, вторинних і третинних аміносульфаматів. Встановлено можливість селективної модифікації додаткових функціональних груп без руйнування гетероциклічного сульфаматного ядра, зокрема шляхом гідролізу естерів до карбонових кислот та проведення реакцій Сузукі й Соногашири за участю арилбромідного фрагмента. Додатково оцінено фізико-хімічні параметри віртуальної бібліотеки з 60 похідних за підходом LLAMA. Показано, що всі представники бібліотеки відповідають правилам Ліпінського, Вебера, фільтру Егана та правилу чотирьох GSK, а 58 із 60 сполук відповідають також суворим критеріям Черчера.
Розроблено вдосконалений синтетичний підхід до бензоконденсованих п’ятичленних циклічних сульфаматів із використанням SO2F2 як стабільної та зручної альтернативи сульфурилхлориду. Показано, що запропонований метод забезпечує вищі виходи цільових гетероциклів порівняно з класичними підходами та легко масштабується, що продемонстровано синтезом до 50 г кінцевого продукту. Методологію поширено на Br-, NO2- та естер-заміщені 2-амінофеноли, а також на N-заміщені 2-амінофеноли, що дозволило одержати відповідні N-H- та N-заміщені циклічні сульфамати. Для N-заміщених субстратів відзначено зниження виходів унаслідок конкуренції між утворенням циклічних і відкритоланцюгових продуктів, однак цільові сполуки були успішно виділені флеш-хроматографією. Універсальність синтезованих п’ятичленних циклічних сульфаматів підтверджено подальшими перетвореннями функціональних груп, зокрема відновленням нітрогрупи до аміну та гідролізом естеру до карбонової кислоти.
Загалом у дисертаційній роботі сформовано комплекс синтетичних підходів до нових класів сульфуровмісних будівельних блоків на основі флуориду сульфурилу, визначено межі застосування кожної методології, встановлено закономірності їхньої реакційної здатності та продемонстровано широкі можливості подальшої хімічної функціоналізації одержаних сполук. Сукупність результатів роботи охоплює як розроблення нових масштабованих методів синтезу, так і системне вивчення синтетичної поведінки одержаних сполук у сучасних перетвореннях органічної хімії.
Ключові слова: SuFEx-хімія, сульфуровмісні сполуки, сульфамоїлфлуориди, алкенілфлуоросульфати, циклічні сульфамати, SO2F2, паладій-каталізовані реакції крос-сполучення, реакції Сузукі, Соногашири, Хека, Стілле, Бухвальда–Гартвіга, борилювання за Міяурою, будівельні блоки, медична хімія.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка
МОН України, Київ, 2026.
Дисертаційну роботу присвячено розробленню препаративно зручних і масштабованих підходів до нових сульфуровмісних органічних будівельних блоків на основі флуориду сульфурилу та дослідженню їхньої реакційної здатності в реакціях SuFEx, паладій-каталізованих крос-сполученнях і подальших хемоселективних перетвореннях. Основна увага зосереджена на насичених гетероциклічних сульфамоїлфлуоридах, алкенілфлуоросульфатах, бензо[e][1,2,3]-оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидах та бензоконденсованих п’ятичленних циклічних сульфаматах.
Розроблено прямий метод N-флуоросульфонілювання насичених гетероциклічних амінів і функціоналізованих аміновмісних субстратів за участю SO2F2 в основному середовищі. Показано, що одностадійне перетворення нефункціоналізованих гетероциклічних амінів у відповідні сульфамоїлфлуориди ефективно перебігає в MeCN при кімнатній температурі в присутності Et3N або Na2CO3, забезпечуючи цільові продукти з виходами 44–98%. Встановлено придатність цього підходу до багатограмового синтезу, зокрема, до 72 г продукту за один синтетичний цикл.
Показано, що розроблена методика є сумісною з широким колом функціональних груп. На її основі синтезовано моно-N-флуоросульфамоїлдіаміни з вільними первинними або вторинними аміногрупами, N-флуоросульфамоїлпохідні незахищених амінокислот з вільною карбоксильною функцією, енантіомерно чисті N-флуоросульфамоїл α-амінокислоти без епімеризації хірального центра, а також N-флуоросульфамоїл аміноспирти з первинною, вторинною та третинною гідроксильною групою. Для незахищених амінокислот знайдено оптимальні умови з використанням бури в двофазній системі CH2Cl2–H2O, тоді як для α-амінокислот необхідним виявилося попереднє введення захисту з подальшим Pd-каталітичним гідруванням. Також проведено порівняння з двостадійним методом на основі SO2Cl2, яке продемонструвало перевагу SO2F2-підходу за сумарними виходами для відповідних субстратів.
Окремо досліджено хімічні властивості одержаних сульфамоїлфлуоридів. Встановлено можливість хемоселективної модифікації додаткових функціональних груп без руйнування фрагмента SO2F, зокрема через введення Boc- і Fmoc-захисту, ацилювання, утворення сечовин і тозиламідів, а також через модифікацію карбоксильних та гідроксильних функцій. На прикладі модельного субстрату показано, що сульфамоїлфлуориди можуть бути ефективними попередниками у реакціях SuFEx-каплінгу з N-, O- та C-нуклеофілами. Особливо важливим є встановлення нового типу реакційної здатності у взаємодії з літійорганічними реагентами, що призводить до відповідних метил- і фенілсульфонамідів.
Розроблено підходи до синтезу алкенілфлуоросульфатів із широкого кола карбонільних сполук та вперше систематично досліджено їх як електрофільні партнери для паладій-каталізованих реакцій крос-сполучення. Встановлено, що оптимальні умови синтезу залежать від природи карбонільного субстрату: для більшості циклічних і функціоналізованих кетонів ефективним є використання DBU, для окремих альдегідів і β-дикарбонільних сполук – пом’якшених основ, а для ациклічних аліфатичних кетонів – утворення літієвих енолятів за участю LDA. Показано толерантність методу до кетальних, N-Boc-захищених амінних, естерних, гем-CF2- та алкенових фрагментів. Водночас окреслено і межі застосування: частина альдегідів, малих циклічних кетонів, імідних і деяких піперидинових похідних давала складні суміші або не вступала в реакцію. Важливим результатом є також встановлення високої стабільності алкенілфлуоросульфатів при зберіганні впродовж щонайменше шести місяців за кімнатної температури.
Для синтезованих алкенілфлуоросульфатів детально вивчено реакції Сузукі, Соногашири, Хека, Стілле, Бухвальда–Гартвіга та борилювання за Міяурою. Для реакції Сузукі встановлено оптимум при 40 °C, що дозволило одержувати продукти з виходами 50–85%. У реакціях Соногашири показано ефективне утворення енінів з виходами 75–87%, хоча для електронодефіцитних алкінів спостерігалися процеси полімеризації. У реакції Хека оптимальною виявилася температура 60 °C; гарні результати досягнуто для етилакрилату, тоді як неактивовані алкени виявилися непридатними партнерами. Каплінг Стілле з гетероароматичними стананами приводив до продуктів з виходами 87–93%, але аліфатичні станани були несумісними. Борилювання за Міяурою забезпечувало боропінаколати з виходами 70–95%. Для амінування Бухвальда–Гартвіга підібрано окрему оптимізовану каталізаторну систему на основі Pd(OAc)2/Pd2(dba)3 та XantPhos; за цих умов одержано відповідні іміни з виходами 73–94%, хоча частина амінів не дала ізольованих чистих продуктів через гідролітичну нестабільність.
У модельних порівняльних експериментах алкенілфлуоросульфати продемонстрували реакційну здатність, подібну або навіть вищу, ніж відповідні алкенілтрифлати. Зокрема, для модельної пари субстратів флуоросульфат перевищував трифлат у реакціях Сузукі та Соногашири і не поступався йому у реакціях Стілле та борилюванні за Міяурою. Також встановлено, що обидва типи електрофілів залишаються стабільними у змішаному середовищі ТГФ-d8–D2O, а присутність води суттєво не впливає на перебіг реакції Сузукі. Це підтверджує можливість розглядати алкенілфлуоросульфати як повноцінну альтернативу алкенілтрифлатам.
Розроблено синтетичний підхід до бензо[e][1,2,3]оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидів шляхом SO2F2-опосередкованої [5+1]-циклізації саліцилових амідів. Спочатку отримано набір вихідних саліцилових амідів, зокрема незаміщених, Br-заміщених, естеровмісних та N-заміщених похідних. Для частини з них продемонстровано масштабування синтезу до 100 г за один цикл. Показано, що характер перебігу [5+1]-циклізації суттєво залежить від природи основи: у присутності Na2CO3 часто утворюються суміші циклічних сульфаматів і проміжних флуоросульфатів, тоді як використання Et3N забезпечує селективне замикання циклу з утворенням бензо[e][1,2,3]оксатіазин-4(3H)-он-2,2-діоксидів. Для первинних саліцилових амідів цільові продукти одержано з виходами 61–90%, а масштабування продемонстровано до 100 г продукту за один синтетичний цикл. Для стерично ускладненої N-ізопропільної похідної встановлено необхідність додаткової обробки DBU при нагріванні.
Досліджено подальші хімічні перетворення шестичленних циклічних сульфаматів. Показано, що деоксихлорування тіонілхлоридом призводить до 4-хлорозаміщених похідних, які є високореакційноздатними субстратами для SNAr-амінування з утворенням первинних, вторинних і третинних аміносульфаматів. Встановлено можливість селективної модифікації додаткових функціональних груп без руйнування гетероциклічного сульфаматного ядра, зокрема шляхом гідролізу естерів до карбонових кислот та проведення реакцій Сузукі й Соногашири за участю арилбромідного фрагмента. Додатково оцінено фізико-хімічні параметри віртуальної бібліотеки з 60 похідних за підходом LLAMA. Показано, що всі представники бібліотеки відповідають правилам Ліпінського, Вебера, фільтру Егана та правилу чотирьох GSK, а 58 із 60 сполук відповідають також суворим критеріям Черчера.
Розроблено вдосконалений синтетичний підхід до бензоконденсованих п’ятичленних циклічних сульфаматів із використанням SO2F2 як стабільної та зручної альтернативи сульфурилхлориду. Показано, що запропонований метод забезпечує вищі виходи цільових гетероциклів порівняно з класичними підходами та легко масштабується, що продемонстровано синтезом до 50 г кінцевого продукту. Методологію поширено на Br-, NO2- та естер-заміщені 2-амінофеноли, а також на N-заміщені 2-амінофеноли, що дозволило одержати відповідні N-H- та N-заміщені циклічні сульфамати. Для N-заміщених субстратів відзначено зниження виходів унаслідок конкуренції між утворенням циклічних і відкритоланцюгових продуктів, однак цільові сполуки були успішно виділені флеш-хроматографією. Універсальність синтезованих п’ятичленних циклічних сульфаматів підтверджено подальшими перетвореннями функціональних груп, зокрема відновленням нітрогрупи до аміну та гідролізом естеру до карбонової кислоти.
Загалом у дисертаційній роботі сформовано комплекс синтетичних підходів до нових класів сульфуровмісних будівельних блоків на основі флуориду сульфурилу, визначено межі застосування кожної методології, встановлено закономірності їхньої реакційної здатності та продемонстровано широкі можливості подальшої хімічної функціоналізації одержаних сполук. Сукупність результатів роботи охоплює як розроблення нових масштабованих методів синтезу, так і системне вивчення синтетичної поведінки одержаних сполук у сучасних перетвореннях органічної хімії.
Ключові слова: SuFEx-хімія, сульфуровмісні сполуки, сульфамоїлфлуориди, алкенілфлуоросульфати, циклічні сульфамати, SO2F2, паладій-каталізовані реакції крос-сполучення, реакції Сузукі, Соногашири, Хека, Стілле, Бухвальда–Гартвіга, борилювання за Міяурою, будівельні блоки, медична хімія.
Галузі знань та спеціальності :
E3 Хімія
Файл(и) :![Ескіз]()
![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
2.82 MB
Контрольна сума :
(MD5):d6808d50dba5f62a7a8e5a72d1bc6f1d
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
5.44 MB
Контрольна сума :
(MD5):2a4f103724751595d4906d9af85f2266
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International