Cелективне введення алкільного замісника в αположення до карбонільної групи

Фролов А. І. Cелективне введення алкільного замісника в α-положення до карбонільної групи : дис. д-ра філософії : 102 Хімія / наук. кер. С. В. Рябухін. Київ, 2024. 146 с.

Дисертаційна робота присвячена розробці методів αалкілування карбонільних сполук. Основним синтетичним результатом стало одержання єнамінонів у кількостях 100200 г, та їх подальша модифікація шляхом взаємодії з металоорганічними реагентами та/або кататалітичного відновлення. Таким чином було розроблено коротку, просту у виконанні, відносно безпечну і дешеву та легко масштабовану послідовність стадій для введення метильної, первинних алкільних та вторинних замісників в αположення різноманітних карбонільних сполук.
Базуючись на одержаних даних щодо реакційності модельних субстратів, а також вже описаних у літературі методах синтезу та модифікації єнамінонів, було підібрано оптимальні умови проведення кожної стадії.
Після етапу оптимізації, визначені умови було застосвано до репрезентативної множини субстратів, переважно неароматичних ендоциклічних кетонів, вивченню яких присвячено Розділ 2 та Розділ 3. Таким чином було досліджено межі успішного застосування методу і коло «проблемних» субстратів, для яких послідовність не працює або працює недостатньо ефективно. Як позитивні, так і негативні результати було пояснено. У разі можливості утворення стереоізомерів, будову одержаних продуктів було підтверджено методами рентгеноструктурного аналізу та двовимірної ЯМРспектроскопії.
Стадію єнамінування, з якої починаються всі синтетичні послідовності, було проведено для значної (понад 50) кількості субстратів, виявлено переваги й недоліки єнамінуючих агентів, які проявляють основні властивості – реагенту Бредерека та DMFDMA. Пояснено високу селективність реакції єнамінування, оскільки процес протікає за положенням з більш рухливими атомами Гідрогену та меншими стеричними утрудненнями. Виявлено обмеження для єнамінування стерично утруднених субстратів, певних сульфурорганічних сполук та гетероциклічного фрагмента –(С=О)–СH2–О–, неспряженого з ароматичним кільцем. Залежно від реакційної здатності, термічної стійкості та розчинності субстратів, було розроблено декілька різних процедур єнамінування та досліджено ареал застосування кожної з них.
Стадія каталітичного відновлення єнаміну, незважаючи на свою оманливу простоту, потребувала найбільше ітерацій в процесі оптимізації. Було досліджено вплив каталізатора, розчинника та концентрації субстрату на перебіг реакції. Виявлено, що ацетон є найкращим розчинником через свою властивість відновлюватися на активних сайтах паладієвого каталізатора і таким чином блокуючи їх участь у побічних процесах відновлення. Гіпотезу про участь ацетону в реакції підтверджено за допомого модельних експериментів. Встановлено обмеження реакції гідрування, а саме наявність інших фрагментів, здатних легко відновлюватися, стерично утруднених каркасів, які заважають координації субстрату з каталізатором, присутність каталітичних отрут у реакційній суміші. Більшість реакцій гідрування було проведено в м’яких умовах (за кімнатної температури та атмосферного тиску водню), що уможливлює використання методу для лабільних субстратів; для єнамінонів, які гідруються за жорсткіших умов, підібрано оптимальні значення тиску та температури.
Іншим шляхом перетворення єнамінонів була їх взаємодія з реактивами Гріньяра з алкільними (метил, етил, ізопропил), циклоалкільними (циклопропил, циклогексил) та ароматичним (феніл) замісником. Зважаючи на значну кількість (понад 300) ймовірних комбінацій реагентів, було проведено не всі можливі синтези, а лише ті, які ведуть до цікавих продуктів або розширення меж застосування реакції. Зокрема, показано застосовність методу для модифікації поліфункціональних природних сполук та значну хемоселективність реактивів Гріньяра в підібраних умовах (проведено реакції у присутності лактону, рухливих атомів Гідрогену, α,α’дифторкетону). Для кожної пари субстратреагент підібрано температуру, за якої реакція протікає з достатньою швидкістю, але без значної кількості побічних продуктів.
Одержані α,βненасичені кетони було прогідровано на паладієвому каталізаторі, чим доведено придатність методу для введення різноманітних первинних замісників в αположення. Реакція протікала у м’яких умовах, що дозволило її застосування у присутності циклопропанового кільця.
Також до α,βненасичених кетонів було приєднано згенеровані у реакційній суміші органокупрати, які схильні селективно вступати в 1,4приєднання на відміну від реактивів Гріньяра, здатних і до 1,4, і до 1,2приєднання. Утворення кетонів із вторинними замісниками в αположенні показало застосовність методу для синтезу цього класу сполук.
Кожну з описаних стадій масштабовано для одержання продуктів у мультиграмових кількостях.
Нарешті, було проведено спробу синтезу кетону з третинним замісником в αположенні. Для цього на стадії єнамінування узято DMADMA замість DMFDMA. Вихід у даному разі виявився набагато гіршим. Відповідно до задуму, одержаний єнамінон мав би прореагувати з металоорганічним реагентом з утворенням α,βненасиченого кетону, який би було перетворено на насичений кетон з третинним замісником в αположенні за допомогою органокупратного реагенту. Однак, синтезований єнамінон не вступав у бажане перетворення, натомість даючи складну суміш продуктів. Незастосовність методу для синтезу кетонів з третинним замісником в α5
положенні була підтверджена проведенням незалежного модельного експерименту.
У підсумку, було розроблено простий, економічний та зручний метод для конструювання метильного, первинних алкільних та вторинних алкільних замісників у αположенні різноманітних карбонільних сполук, зокрема неароматичних ендоциклічних кетонів.