Препаративне використання реакції Петасіса для синтезу поліфункціоналізованих амінів

Герасимчук М. В. Препаративне використання реакції Петасіса для синтезу поліфункціоналізованих амінів : дис. ... доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2025. 117 с.

Герасимчук М.В. Препаративне використання реакції Петасіса для синтезу поліфункціоналізованих амінів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія. – Навчально-науковий інститут високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2025.
Дисертаційна робота присвячена дослідженню та використанню реакції Петасіса для масштабованого синтезу поліфункціоналізованих амінів. Показано високу ефективність застосування комерційно доступного пінаколового естеру алілборонової кислоти в цій реакції, незважаючи на повідомлення про його низьку реакційну здатність.
Досліджено можливість використання кетонів у реакції Петасіса, хоча вони не вважаються класичними субстратами для цього перетворення через їхню низьку активність. Продемонстровано можливість застосування цієї реакції до лінійних, циклічних та каркасних кетонів. Встановлено високу ефективність реакції Петасіса для циклічних кетонів незалежно від розміру циклу та наявності гетероатомів. Визначено межі препаративного застосування даної реакції.
Розроблено протоколи масштабованого синтезу 1,1-дизаміщених гомоаліламінів за допомогою реакції Петасіса з використанням аміаку, а також три протоколи виділення для різних типів субстратів (залежно від температури кипіння та ліпофільності отриманого продукту), кожен з яких забезпечує ефективне відділення побічних продуктів реакції. Продемонстровано можливість отримання 1,1-дизаміщених гомоаліламінів у кількостях до 1.2 моль без застосування хроматографічного очищення.
Оптимізовано реакцію Петасіса за участю первинних амінів, кетонів та пінаколового естеру алілборонової кислоти. Показано можливість використання широкого спектра органічних розчинників для проведення реакції. На модельному субстраті (4,4-гем-дифлуороциклогексаноні) здійснено синтез спіроциклічного піперидину та азепану шляхом послідовності реакцій Петасіса та метатезису алкенів. Також отримано спіроциклічний аміноестер за модифікованою синтетичною послідовністю.
Адаптовано методики для масштабованого синтезу N,1,1- тризаміщених гомоаліламінів на основі послідовності реакцій Петасіса та метатезису алкенів. Продемонстровано високу ефективність методології для ацетону та набору аліциклічних і гетероциклічних кетонів різного розміру циклу. Отримані N,1,1-тризаміщені гомоаліламіни було успішно використано як вихідні сполуки для синтезу набору спіроциклічних аміноестерів у мультиграмових кількостях. Отримано бібліотеку з 7-ми нових спіроциклічних аміноестерів — будівельних блоків для потреб медичної хімії.
Проведено постмодифікацію отриманих сполук для синтезу набору спіроциклічних амінокислот та їх N-Boc похідних. Адаптовано синтетичну послідовність для ефективного отримання похідних спіроциклічної діамінокислоти (похідна трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату). Отримані похідні амінокислот перетворено в монозахищені діаміни. Встановлено можливість спрямованого синтезу монозахищених діамінів із різним розташуванням захисної групи, отримано набір із п’яти монозахищених діамінів у мультиграмових кількостях.
Проведено хемоінформатичний аналіз отриманих будівельних блоків. Показано можливість розширення хімічного простору шляхом їх поєднання з уже відомими монофункціональними будівельними блоками (амінами та кислотами що продемонстрували високу ефективність у реакціях амідного сполучення за даними попередніх експериментальних досліджень) через утворення амідних зв’язків. Встановлено мінімальний перетин хімічного простору між згенерованими сполуками та комерційно доступним набором Enamine In-Stock Screening Collection, що підтверджує унікальність нових будівельних блоків. Проведено аналіз набору згенерованих сполук із застосування сучасних методів комп’ютерної хімії, що підтвердило їхнє геометричне різноманіття.
Розроблено синтетичні підходи для адаптації методології до отримання похідних недоступних або важкодоступних кетонів, зокрема циклопропанону та 3,3-гем-дифлуороциклобутанону. Розроблено альтернативний метод синтезу 1,1-дизаміщеного гомоаліламіну з 3,3-гем- дифлуороциклобутановим фрагментом. Показано можливість алкілування аміно групи при використанні Boc-захисту, а також застосування альтернативного методу відновлення подвійного зв’язку для запобігання розкриттю циклопропанового фрагмента. Синтезовано дві спіроциклічні NBoc амінокислоти — будівельні блоки для потреб медичної хімії.
Розроблено новий підхід до синтезу δ,δ-спірозаміщених δ- амінокислот на основі поєднання реакцій Петасіса та крос-метатезису алкенів. Досліджено крос-метатезис алкенів за участю акрилової кислоти та її метилового естеру. Виявлено високі вимоги до чистоти субстратів у цій реакції. Встановлено, що фільтрування вихідних алкенів через силікагель є критично важливим для ефективного проходження реакції. Також доведено, що кристалізація акрилової кислоти безпосередньо перед реакцією є ключовим етапом у синтезі. Проведено масштабований синтез 6 насичених та 6 α,β-ненасичених δ,δ-дизаміщених δ-амінокислот.