Пошук in Silico лігандів для доменів SH2

Мета роботи полягає у створенні цільової бібліотеки потенційних лігандів доменів SH2 та їх перевірці на біологічних моделях.
Під час виконання роботи застосували комплекс теоретичних і експерементальних методів для пошуку і тестування потенційних лігандів щодо доменів SH2. Застосований алгоритм цих методів дав змогу охарактеризувати 219 наявних структур доменів SH2, відібрати три різні варіанти баз потенційних лігандів щодо них, протестувати їх на п’яти лініях клітин та двох SH2-вмісних кіназах.
Для охарактеризування та відбору репрезентативних структур доменів SH2 поетапно використали методи структурного аналізу (геометричний аналіз, множинне вирівнювання амінокислотних послідовностей тощо). Врахували, що кожна структура з PDB може містити декілька копій.
У ході виконання дисертаційного дослідження усі наявні структури доменів SH2 поділено на групи за одновимірною та тривимірною подібністю.
Виділено основні структурні частини доменів SH2, які беруть участь у зв’язувані з лігандом; серед них виявлено найбільш та найменш гнучкі.
Запропоновано оригінальний алгоритм застосування методів ком’ютерного моделювання для створення цільової бібліотеки потенційних лігандів доменів SH2.
Побудовано фармакофорні моделі доменів SH2.
Одержано нові хемотипи, зокрема бензолсульфонамід та піримідин, які потенційно можуть виступати замінниками pTyr - частини пептидних лігандів при зв’язуванні з доменами SH2.
Встановлено речовини, які впливають на проліферацію пухлинних клітин ліній K562, U937, A431 та LNCap, проявляють інгібуючий ефект щодо домену SH2 протеїну STAT3 і здатні специфічно інгібувати кіназну активність Btk та Syk.

Гурмач В. В. Пошук in Silico лігандів для доменів SH2 : дис. ... канд. біол. наук : 03.00.02 Біофізика / Гурмач Василь Васильович. - Київ, 2015. – 137 с.