Розробка нових каталітичних систем для ефективного гетерогенного гідрування похідних хіноліну

Дисертаційна робота присвячена розробці нових каталітичних систем для ефективного гетерогенного гідрування похідних хіноліну.
Досліджено вплив складу та характеристик нікельвмісних композитів, отриманих піролізом комплексу нікелю з меламіном на аеросилі, на селективність і вихід продуктів у процесах гідрування хіноліну та фурфуролу газоподібним воднем. Показано, що композити наночастинок нікелю та багатошарових частинок графеноподібного вуглецю, отримані термолізом комплексу нікелю з меламіном на аеросилі, каталізують гідрування фурфуролу та хіноліну. При цьому гідрування фурфуролу у присутності досліджуваних композитів призводить до утворення суміші оксигеновмісних гетероциклічних сполук, які містять переважно фурфуриловий та тетрагідрофурфуриловий спирти, тоді як у випадку хіноліну основним продуктом є 1,2,3,4 тетрагідрохінолін. Найбільший вихід продуктів гідрування в обох досліджуваних реакціях досягається при використанні композиту з більшим вмістом нікелю та більшим розміром бездефектних ділянок графену. Незважаючи на те, що досліджувані композити поступаються паладієвмісним аналогам за виходом продуктів гідрування, їх використання може бути виправданим з огляду на значно меншу ціну і токсичність.
У реакції гідрування хіноліну досліджено два композити на основі носія MIL 101(Cr), що містить борид Ni та наночастинки Pd. Для уникнення контакту каталітично активних частинок з повітрям та їх окиснення було використано стратегію генерації металів in situ. MIL 101(Cr) просочували розчином NiCl2, отриманий матеріал NiCl2/MIL 101(Cr) обробляли розчином борогідриду натрію для відновлення Ni(II), і далі проводили гідрування хіноліну без проміжного виділення композиту. Також за аналогічним підходом був отриманий Pd вмісний композит PdCl2/MIL 101(Cr) з використанням H2[PdCl4] як джерела Pd.
Показано, що як Ni--, так і Pd вмісні композити були каталітично активними в реакції гідрування хіноліну, проте у випадку нікелю було необхідно використання більшої кількості каталітично активного металу. Поряд з 1,2,3,4 тетрагідрохіноліном спостерігалось утворення 7 % N метил 1,2,3,4
тетрагідрохіноліну, що можна пояснити метилюванням 1,2,3,4 тетрагідро
хіноліну метанолом (розчинник). Використання Pd вмісного аналога в аналогічних умовах також привело до майже кількісного утворення 1,2,3,4 тетрагідрохіноліну.
Таким чином, була розроблена надійна процедура для генерування активних каталітичних композитів за допомогою in situ відновлення Ni(II) дією NaBH4 і відновлення Pd(II) дією водню. Використання обох композитів дозволило отримати 1,2,3,4 тетрагідрохінолін з виходом понад 90 %, але у випадку Ni вмісного каталізатора цей результат був досягнутий при у 8 разів більшому вмісті металу в реакційній суміші (за аналогічних умов гідрування). Однак, незважаючи на вищу активність Pd/MIL 101(Cr) порівняно з NixB/MIL
101(Cr), останній може бути більш привабливим для хімічної промисловості через економічну ефективність.
Показано, що піроліз комплексів Co(ІІ) з 1,10 фенантроліном (Phen), меламіном (Mel) та 1,2 діамінобензеном (DAB) на SiO2 (Aerosil) приводить до утворення композитів, що містять металеві наночастинки Co та N доповані вуглецеві частинки. Було виявлено, що недотримання умов синтезу, які дають найбільш активні композити, призводить до значного зниження каталітичної активності систем. Показано, що жоден із досліджених факторів (вміст C, N, Co, співвідношення N/C, параметри раманівських спектрів або XPS) не був єдиним чинником, який контролював активність каталізатора при гідруванні хіноліну.
Отримані композити були випробувані як каталізатори гідрування хінолінів. За даними порошкової рентгенівської дифракції та ТЕМ, композит містив частинки Co розміром у декілька десятків нм. Проаналізовано елементний склад, параметри спектрів КР, рентгенівських фотоелектронних спектрів отриманих композитів. Встановлено, що в досліджуваному процесі не існує чіткого фактора, який би контролював вихід 1,2,3,4 тетрагідрохінолінів. Виходи відповідних продуктів були в межах 90 100 %. Три найбільш активні композити були обрані для масштабування та гідрування серії заміщених хінолінів. Було отримано до 97% виходу 1,2,3,4 тетрагідрохіноліну в масштабі 50 г. П'ять заміщених хінолінів були синтезовані в масштабі 10 20 грамів. Можливість масштабування була перевірена на трьох зразках каталізаторів. Показано, що збільшення масштабу до 50 г хіноліну не впливає на вихід. Цільовий продукт 1,2,3,4 тетрагідрохінолін отримано з виходами 89%, 96% і 97% для Co Phen/SiO2 1, Co Mel/SiO2 4 і Co DAB/SiO2 2, відповідно в масштабі 50 г (100 бар H2, 100 °C, 24 год, 3 мол. % каталізатора в метанолі). Вивчено обсяг і обмеження реакції для різних типів замісників у бензеновому та піридиновому кільцях. Показано, що замісники в піридиновому кільці значно знижують активність субстрату до гідрування. Навіть у випадку простої метильної групи реакція вимагає більш жорстких умов і відбувається з нижчими виходами. Замісники в бензеновому ядрі не мали такого значного впливу. Виходи для таких субстратів були дещо нижчими, ніж для незаміщеного хіноліну, проте вони були майже кількісними в оптимізованих умовах. Навпаки, можливість гідрування хінолінів із замісником у піридиновому кільці залежала від його електронних властивостей. У разі електроноакцепторного замісника, (наприклад, карбоксильна група) цільові продукти не були отримані ні за яких умов. Гідрування 3 хлорохіноліну призвело до дехлорування з утворенням 1,2,3,4 тетрагідрохіноліну. Гідрування 6 хлорохіноліну призвело до утворення суміші, що містить 6 хлоро 1,2,3,4 тетрагідрохіноліну та 1,2,3,4 тетрагідро
хіноліну.
У роботі описано декілька нетипових прикладів реакцій каталітичного гідрування та гідрогенолізу з нашої практики в Лабораторії синтезу високого тиску (НПВ «Єнамін»). Наведені приклади демонструють особливу активність промислових гетерогенних паладієвмісних каталізаторів (Pd/C або Pd(OH)2). Було узагальнено три ускладнень в реаціях гідрування: (1) невідтворюваність процедур, найбільш ймовірно через непостійну активність різних порцій каталізаторів; (2) проблеми з хемоселективністю для випадків присутності у складі субстратів двох або більше функціональних груп, здатних до відновлення; (3) небажані реакції дефункціоналізації, каталізовані Pd. У свою чергу, ці ускладнення призвели до збільшення витрат на виробництво, втрати часу та ресурсів. Отже, така мінливість ефективності Pd каталізаторів вимагає значно більших зусиль для знаходження ключових відмінностей між комерційними джерелами Pd каталізаторів, а також створення методик, які чітко визначають каталітичну активність кожної партії каталізатора.
Досліджено розкладання Pd2(dba)3 на легкодоступному деревному вугіллі Norit GSX. Отримано два зразки з різним вмістом паладію: 5 % Pd та 1 % Pd. Вивчено каталітичну активність отриманих зразків на прикладі гідрування модельного незаміщеного хіноліну шляхом оцінки виходу тетрагідрохіноліну. Встановлено, що використання активованого вугілля Norit GSX замість Vulcan XC72 привело до утворення композитів з кращою каталітичною активністю порівняно з комерційно доступними аналогами.
Процедуру отримання композитів Pd/C, що містять 1 % Pd масштабовано з метою розробки надійного і відтворюваного методу приготування партій зразків каталізатора вагою 100 г і більше. У результаті чисельних експериментів було знайдено оптимальні масштабовані та відтворювані умови виробництва каталізатора (з додаванням стеаринової кислоти в діоксані при 100 ºС і використання активованого вугілля Norit як носія), що дозволило збільшити отримати партію майже 500 г. Добавки стеаринової кислоти сприяють формуванню наночастинок необхідного розміру та їх стабілізації на поверхні композиту.
Застосування отриманого каталізатора продемонструвало його високу толерантність до функціональних груп, що дозволило успішно отримати низку гідрованих похідних хіноліну, ізохіноліну, а також розширити межі застосування каталізатора на інші класи органічних сполук. Каталізатор показав високу толерантність до алкільних замісників. Хіноліни з донорними замісниками як у бензольному, так і в піридиновому ядрах були отримані з хорошими виходами. Серед винятків варто виділити 8 гідроксихінолін, який не вдалося гідрогенізувати, ймовірно, через особливості будови та схильність до небажаного комплексоутворення, що може знизити активність каталізатора. Негативний результат гідрування отримано також для хінолін 3 карбонової кислоти, тобто сполуки з електроноакцепторним замісником. При гідруванні галогеновмісних хінолінів основним процесом є дегалогенування, крім 8
фторхіноліну, для якого було отримано відповідну тетрагідропохідну з кількісним виходом.
Далі було розширено ряд субстратів за рахунок інших функціональних груп і фрагментів. Успішно продемонстровано використання отриманого каталізатора для відновлення нітро і нітрильних груп, дебензилювання фенолів і первинних аліфатичних амінів, гідрування подвійних зв'язків і дегалогенування. Серед винятків варто відзначити невдалі спроби дебензилювання вторинних амінів.
Отриманий каталізатор був використаний у промисловому процесі НВП «Єнамін». Проведено успішне гідрування нітрогеновмісних гетероциклічних кислот, нітро та нітрильних функціональних груп, а також відновне амінування. Таким чином, розроблено ефективні та селективні синтетичні процедури для отримання ряду діамінів, гетероциклічних N вмісних карбонових кислот та аліфатичних амінокислот, як цінних будівельних блоків для фармацевтичної хімії.
Отже, розроблений відтворюваний та масштабований метод приготування каталізатора з низьким вмістом паладію 1% Pd/C у кількості до 500 г, який підходить для селективного та ефективного гідрування широкого спектру органічних сполук. Продемонстровано, що в переважній більшості досліджених перетворень активність цього каталізатора була вищою порівняно з багатьма комерційно доступними системами, навіть з більш високим вмістом паладію.

Ключові слова: каталіз, каталізатор, гідрування, хінолін, паладій, нікель, кобальт, селективність, композит.

The thesis is devoted to the development of new catalytic systems for efficient heterogeneous hydrogenation of quinoline derivatives.
The influence of the composition and characteristics of nickel-containing composites obtained by pyrolysis of the nickel complex with melamine on aerosil, on the selectivity and yield of products in the processes of hydrogenation of quinoline and furfural with hydrogen gas was studied.
It was shown that the process of hydrogenation of furfural in the presence of the studied composites leads to the formation of a mixture of oxygen-containing heterocyclic compounds that mainly contain furfuryl and tetrahydrofurfuryl alcohols, while in the case of quinoline 1,2,3,4-tetrahydroquinoline is the dominant product. Thus, composites of nickel nanoparticles and multilayer graphene-like carbon particles obtained by thermolysis of the nickel complex with melamine on aerosil catalyze the hydrogenation of furfural and quinoline. The highest yield of hydrogenation products in both studied reactions is achieved when using a composite with a higher nickel content and a larger size of defect-free graphene areas. Despite the fact that the studied composites are inferior to palladium-containing analogues in terms of the yield of hydrogenation products, their use can be justified taking into account significantly lower cost and toxicity.
Two composites based on MIL-101(Cr) carrier bearing Ni boride and Pd nanoparticles were studied in quinoline hydrogenation reaction. in situ metal generation strategy in order to avoid contact of the catalytically active species with air and their oxidation was chosen. For this aim MIL-101(Cr) was impregnated with NiCl2 solution. The resulting NiCl2/MIL-101(Cr) material was treated by a solution of sodium borohydride for reduction of NiII and then hydrogenation of quinoline was performed in the same reaction mixture without intermediate isolation of the Ni-containing species. PdCl2/MIL-101(Cr) composite was prepared using the same approach, using H2[PdCl4] as the source of Pd.
According to the data obtained both Ni- and Pd-containing composites were catalytically active in the reaction, but in the case of nickel higher loading of the catalytically active metal was required. The formation of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline was accompanied by 7 % of N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, which could be explained by hydrogen borrowing methylation of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline by methanol (solvent). Use of the Pd-containing analog in similar conditions also led to almost quantitative formation of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
So, the robust procedure for the generation of the active catalytic species was developed via in situ reduction of NiII by NaBH4 and PdII by hydrogen. Use of both composites allowed to prepare 1,2,3,4-tetrahydroquinoline with more than 90 % yield, but in the case of Ni-containing catalyst this result was achieved at 8 times higher metal loading in the reaction mixture (in the same conditions). However, despite higher activity of Pd/MIL-101(Cr) compared to NixB/MIL-101(Cr), the latter could be more attractive for the chemical industry due to cost efficiency.
It was shown that pyrolysis of Co2+ complexes with 1,10-phenanthroline (Phen), melamine (Mel) and 1,2-diaminobenzene (DAB) on SiO2 (Aerosil) resulted in the formation of the composites, containing metallic Co nanoparticles and N-doped carboneous particles. It was found that deviations from the synthetic routes, leading to these most active composites, led to significant decrease of the catalytic activity of the systems. It was found that none of the factors studied (content of C, N, Co, N/C ratio, parameters of Raman spectra or XPS), was the sole factor that controlled the activity of the catalyst in the hydrogenation of quinoline. At the same time, preparation of the composites following the elaborated protocol gave good reproducible results suitable for reliable use of such systems.
Obtained composites were tested as the catalysts for the hydrogenation of quinolines. As shown by powder X-ray diffraction and TEM, the composites contained Co particles of several dozen nm sizes. The composition (elements content), Raman spectra X-ray photoelectron spectra parameters of the composites were analyzed. It was found that there was no distinct factor that controlled the yield of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines in the investigated process. The yields of the respective products were in the range 90-100 %. The three most active composites were selected for scale-up and hydrogenation of a series of substituted quinolines. Up to 97% yield of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained on a 50 g scale. Five representatives substituted quinolines were synthesized on a 10-20 grams scale. The scale-up possibility was tested for three catalysts samples. It was shown that increasing the load to 50 grams of quinoline has no effect on the yield. The target product 1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained with the yields 89%, 96% and 97% for Co-Phen/SiO2-1, Co-Mel/SiO2-4 and Co-DAB/SiO2-2, respectively, on the 50 g scale (100 bar H2, 100 °C, 24 h, 3 mol % of catalyst in methanol). The scope and limitation of the reaction for different types of substituents in benzene or pyridine rings were studied. It was shown that the substituents in the pyridine ring significantly decrease the substrate activity for hydrogenation. Even in the case of the simple methyl group, the reaction needed harsher conditions and the yields were lower. Substituents in the benzene ring did not have such a strong effect. The yields for such substrates were slightly lower than for the unsubstituted quinoline, but they were almost quantitative in optimized conditions. In opposite, the possibility of hydrogenation of quinolines with the substituent in the pyridine ring depended on its electronic properties. In the case of acceptor substituent, like the carboxy group, the target products did not form in any conditions. Hydrogenation of 3-chloroquinoline led to formation of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline with ca. 5 % yield, while the remaining starting compound was unchanged. In contrast, hydrogenation of 6-chloroquinoline led to formation of the mixture of 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Several unusual cases of catalytic hydrogenation and hydrogenolysis reactions from our practice in the High-pressure Synthesis Laboratory (Enamine Ltd.) were described. All examples presented are characterized by peculiar performance of commercially sourced heterogeneous palladium-containing catalysts (Pd/C or Pd(OH)2). In general, complications we faced were of three types: (1) irreproducibility of the procedures most likely as the result of a changeable activity of the catalysts; (2) chemoselectivity issues when two or multireducible functional groups were present in the substrate; (3) undesirable Pd-catalyzed defunctionalization reactions. In turn, these complications led to an increase in production costs, and loss of time and resources. Therefore, because of this variability in the efficiency of Pd catalysts, far more efforts are required to find out the key differences between commercial sources of Pd catalysts, as well as to create protocols clearly defining the catalytic activity of each batch of the catalyst allowing to identify high-quality catalysts immediately prior to the use without wasting precious time and synthetic materials.
The decomposition of Pd2(dba)3 on readily available Norit GSX charcoal was investigated. Two samples with different palladium contents were obtained: 5% Pd and 1 % Pd. The catalytic activity of these samples was investigated on the example of the hydrogenation of a model unsubstituted quinoline by evaluating the 1,2,3,4-tetrahydroquinoline yield. It was found that the of Norit GSX activated carbon instead of Vulcan XC72 led to the formation of composites with better catalytic activity compared to commercially available analogues.
The procedure for forming Pd/C composites to develop a reliable and reproducible method for preparing batches of samples weighing 100 g or more was extended. As a result of numerical experiments, the optimal scalable and reproducible conditions for the production of the catalyst were finally found (with the addition of stearic acid in dioxane at 100 ºС and the use of Norit activated carbon as a carrier), which made it possible to scale up the synthesis and obtain a batch of almost 500 g. Additives of stearic acid contribute to the formation desired size of nanoparticles and their stabilization on the surface of the composite.
The obtained catalyst application demonstrated its high tolerance to functional groups, which made it possible to successfully obtain several hydrogenated derivatives of quinoline, isoquinoline, as well as to expand the limits of the catalyst's application to other classes of organic compounds. The catalyst showed high tolerance to alkyl substituents. Quinolines with donor substituents in both the benzene and pyridine cores were obtained in good yields. Among the exceptions, it is worth highlighting 8-hydroxyquinoline, which could not be hydrogenated, probably due to the peculiarities of the structure and the tendency to undesirable complex formations, which can reduce the activity of the catalyst. A negative result of hydrogenation was also obtained for quinoline-3-carboxylic acid, that is, a compound with an electron-withdrawing substituent. In the hydrogenation of halogen-containing quinolines, the main process is dehalogenation, except 8-fluoroquinoline, for which the corresponding tetrahydroderivative was obtained in quantitative yield.
Next, the range of substrates is expanded to include other functional groups and fragments. The use of the obtained catalyst for reduction of nitro and nitrile groups, debenzylation of phenols and primary aliphatic amines, hydrogenation of double bonds and dehalogenation was successfully demonstrated. Among the exceptions, it is worth noting unsuccessful attempts to debenzylate secondary amines.
The obtained catalyst was used in the industrial process of Enamine Ltd. The successful hydrogenation of nitrogen-containing heterocyclic acids, nitro- and nitrile functional groups, as well as reductive amination were performed. Thus, the efficient and selective synthetic procedures for preparation of a number of diamines, heterocyclic N-containing carboxylic acids and aliphatic amino acids as valuable building blocks for pharmaceutical chemistry were elaborated.
Therefore, a reproducible and scalable method for the preparation of a catalyst with a low palladium content of 1% Pd/C in an amount of up to 500 g, which is suitable for the selective and efficient hydrogenation of a wide range of organic compounds, was developed. It was demonstrated that in the vast majority of transformations investigated, the activity of this catalyst was higher compared to many commercially available systems, even with higher palladium content.

Keywords: catalysis, catalyst, hydrogenation, quinoline, palladium, nickel, cobalt, selectivity, composite.

Бур’янов В. В. Розробка нових каталітичних систем для ефективного гетерогенного гідрування похідних хіноліну : дис. ... канд. хім. наук : 02.00.03 – органічна хімія / Бур’янов Володимир Вікторович. - Київ, 2023. - 169 с.