Синтез сультамів та сультонів карбаніонними та відновними циклізаціями функціоналізованих нітрилів

Дисертаційна робота присвячена вивченню нових підходів застосування біфункціональних нітрилів (зокрема, амінонітрилів, ціаногідринів та ціаноалкілсульфонілфлуоридів) для синтезу sp3-збагачених сультамів та сультонів, що здебільшого мають спіроциклічну біциклічну структуру. Основними синтетичними підходами було обрано карбаніонну циклізацію (CSIC) гідрокси- та амінонітрилів, а також відновну циклізацію ціаноалкілсульфонілфлуоридів. Розроблено метод Et3N-каталізованого сульфонілювання амінонітрилів метил-2-(хлорсульфоніл)ацетатом з утворенням на першій стадії сульфонамідів (можуть бути зареєстровані спектроскопічно), які без виділення з реакційної суміші однореакторно швидко вступають у наступну стадію – формування карбаніонів з подальшою внутрішньомолекулярною конденсацією за реакцією Торпа, яка завершувалась утворенням метил-4-аміно-1,1-діоксо-1λ6-ізотіазолідін-5-карбоксилатів (β-енаміно-γ-сультам-α-карбоксилатів). Досліджено вплив стереоелектронних факторів на загальний вихід сультамкарбоксилатів, зокрема, в залежності від розміру замісників у вихідних амінонітрилах за трьома точками варіації (тетразаміщений атом Карбону та атом Нітрогену) та наявності додаткових електроакцепторних властивостей. Показано, що найменші виходи сультамів спостерігаються для С/N-феніл-заміщених амінонітрилів та найбільш конформаційно об’ємного циклогептиліденового замісника. Додатково рентгеноструктурний аналіз показав, що аміногрупа має sp2-гібридизований характер, є сплощеною, лежить у площині сультамкарбоксилатного фрагмента, і один з протонів атома Нітрогену енамінного фрагмента утворює водневий зв’язок з карбонільною групою естерної групи. Проведено сульфонілювання ціаногідринів метил-2-(хлорсульфоніл)ацетатом та хлорсульфонілацетонітрилом. Встановлено, що як і випадку амінонітрилів, утворені на першій стадії сульфонати (можуть бути зареєстровані спектроскопічно) одразу вступають у реакцію карбаніонної циклізації з утворенням β-енаміно-γ-сультонів. Показано, що вплив стеричного фактора у сульфонілюванні ціаногідринів був несуттєвим, а вихід продуктів здебільшого визначався відносною стабільністю сульфонілхлориду. Досліджено закономірності та межі застосування однореакторного сульфонілювання – циклізації. Зокрема, використання фенілметансульфонілхлори-ду у реакції з ціаногідринами за типових умов здебільшого приводить до утворення відповідних нециклізованих ціаноалкансульфонатів. Подальша карбаніонна циклізація під дією t-BuOK у ДМФА завершується утворенням -феніл -енаміно γ-сультонів з виходами до 77%. Рентгеноструктурне дослідження монокристалів фенілсультону показало пірамідальну конфігурацію атома Нітрогену, а також некопланарність фенільного та сультамового циклів відносно один одного. Показано, що введення акцепторних груп в ароматичний фрагмент фенілметансульфонілхлориду є достатнім для проходження сульфонілювання та циклізації однореакторно. На прикладі метил-4-((хлорсульфоніл)метил)бензоату, як сульфонілюючого агента ціаногідринів, показане однореакторне утворення енаміносультонів з виходами 44–58% за типових умов. Продемонстровано різницю ступеня спряженості енамінового фрагмента з приєднаними естерною, нітрильною або арильною групами. Так, β-енаміно-γ-сультам/сультон-α-карбоксилати та відповідні карбонітрили утворюють високо-спряжену систему, що має вплив на спектральні та хімічні властивості. У таких сполуках два протони атома Нітрогену енамінного фрагмента спостерігаються у випадку двох розділених синглетів у слабкому полі. Показано зменшення нуклеофільності аміногрупи та електрофільності карбоксилатного та нітрильного залишків відносною інертністю до типових хімічних перетворень, що включали кислі, лужні та відновні умови, а також до класичних реагентів ацилювання. З іншого боку, стеричне відштовхування між атомами сультонового каркаса та протонами фенільного замісника перешкоджає копланарному розміщенню цих двох циклів, і, як наслідок, призводить до зменшнення спряження між ними. Окрім того, арилсультони зберегли загальні властивості енамінів і демонстрували реакційну здатність, подібну до -незаміщених -енаміно--сультамів/сультонів, що полягає у гідролізі енамінового фрагмента трифлуорооцтовою кислотою, що завершується утворенням -еноло--сультону з виходом 85%. Водночас можливим є отримання продуктів конденсації з ДМФА-ДМА за аміногрупою для кожного типу -енаміно -сультамів при кип’ятінні в толуені. Розроблено новий синтетичний метод, що полягає у використанні нітрилів як двохатомної CN-компоненти для синтезу сультамів шляхом відновлення з подальшим внутрішньомолекулярним сульфонілюванням, що було досягнуто використанням ціаноалкансульфонамідів, які забезпечили можливість синтезу раніше недоступного хемотипу 4,4-дизаміщених спіроциклічних сультамів. Запропоновано синтетичну послідовність отримання ціаноалкансульфоніл-хлоридів, що базувалась на відновленні гомологічного ряду циклоалкілзаміщених ціаноацетатів для синтезу β-гідроксипропаннітрилів з виходами 79–90%, які були введені у реакцію мезилювання (виходи 89–95%). Водночас синтез гетероциклічних ціаносульфонілхлоридів полягав у хлорметилюванні N-Boc-захищеного ціаноазагетероциклів депротонуванням діізопропіламідом літію з подальшою реакцією з хлоройодометаном для синтезу β-хлорпропаннітрітрилів. Наступне заміщення S-нуклеофілами (t-BuSH та KSAc) привело до утворення трет-бутилсульфідів та тіоацетатів, які легко перетворюються на ціаноалкансульфоніл-хлориди окисним хлоруванням. Синтезовано ціаноалкансульфонілфлуориди дією KHF2 на відповідні сульфонілхлориди з високими виходами. Ключова стадія відновлення нітрильної групи супроводжувалась однореакторним внутрішньомолекулярним сульфонілю-ванням під дією NaBH4 та NiCl2⋅6H2O при –20 °C з подальшим вигріванням. Показано, що відновна циклізація завершувалась виключним утворенням спіроциклічних сультамів з виходами 61–84% у кількості від 10 до 32 г за один підхід. Проведено рентегоструктурне дослідження монокристалу спіро-γ-сультаму у порівнянні з аналогічним спіропіролідином для підтвердження подібності їх конформаційних особливостей (один атом п’ятичленного циклу виступає з площини, утвореної іншими чотирма атомами на 0.6 Å), а також відстаней між функціональними групами. Показано, що оскільки сультами та піролідини займають близький хімічний простір, γ-сультами можуть виступати аналогами класичних насичених азагетероциклів. Розширено запропоновану стратегію внутрішньомолекулярного відновного сульфонілювання на синтез β-сультамів з (гетера)циклоалкілзаміщених ціанометилсульфонілфлуоридів. Запропоновано синтетичну послідовність, що полягала у подвійному алкілуванні 2-(трет-бутилтіо)ацетонітрилу, окисному хлоруванні, реакції з KHF2 для отримання α-ціаноалкансульфонілхлоридів як прекурсорів спіроциклічних β-сультамів.

Ключові слова: сультами, сультони, Сульфурорганічні похідні, амінонітрили ціаногідрини, ціаносульфонілгаліди, карбаніонна циклізація, відновна циклізація.

Ващенко Б. В. Синтез сультамів та сультонів карбаніонними та відновними циклізаціями функціоналізованих нітрилів : дис. ... д-ра філос. : 102 – хімія / Ващенко Богдан Вікторович. - Київ, 2023. - 175 с.