Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни

Чучвера Я.О. Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни : дис. ... доктора філософії в галузі хімії : 102 Хімія. Київ, 2025. 247 с.

Чучвера Я.О. Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – «Хімія». – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2025.
Дисертаційна робота присвячена синтезу і дослідженню трьох класів сірковмісних гетероциклічних сполук, а саме: циклічних сульфінамідів (сультімів), циклічних сульфонамідів (сультамів) та ендоциклічних сульфоксимінів.
Для отримання бажаних циклічних сполук використано метод CSIC (Carbanion mediated Sulfonate (Sulfonamido) Intramolecular Cyclization) (Внутрішньомолекулярна циклізація сульфонатів (сульфонамідів) через проміжне утворення карбаніонів) за типом внутрішньомолекулярної конденсації сульфа-Торпа.
Розроблено метод синтезу 4-аміно-2-метил-3,3-діалкіл-5-феніл-2,3-дигідроізотіазол-1-оксидів. Установлено, що важливою є чистота сульфінілюючого агента – бензилсульфінілхлориду, оскільки залишкові домішки зменшували виходи ациклічного лінійного сульфінаміду. Також визначено оптимальну кількість основи для проходження реакції CSIC, оскільки частина LiHMDS, яка використовувалась для реакції, утворювала комплекс із цвітеріонною формою подвійного зв’язку S=O. У результаті отримано ряд α-феніл β-енаміно-γ сультімів, структура яких підтверджена фізичними методами дослідження та РСА. Проведені in silico дослідження показали їхню ймовірну біологічну активність.
Проведено реакцію 2-метил-2-(метиламіно)пропанонітрилу та 1 (метиламіно)циклобутан-1-карбонітрилу з α-функціоналізованими сульфонілхлоридами. α-Незаміщені β-енаміно-γ-сультами, а також ті, що містять електронодонорні замісники або фенільну групу, отримують двостадійним методом; такі сполуки є схильними до кислотного гідролізу. Наявність у α положенні сильно електроноакцепторних груп дозволяє синтезувати відповідні β-енаміно-γ-сультами одноколбовим методом і робить їх стійкими до кислотного гідролізу.
Аналіз результатів комплексного дослідження, що включає фізичні методи (1Н, 13C ЯМР- та ІЧ-спектроскопію, рентгеноструктурний аналіз) і DFT розрахунки, дозволив обґрунтувати та сформулювати правила взаємозв’язку між структурою та реакційною здатністю розглянутих сультамів. Установлено, що найпростішим методом передбачення реакційної здатності α-функціоналізованих β-енаміно-γ-сультамів є 1H ЯМР-спектроскопія: якщо NH2-група у спектрі спостерігається як двопротонний синглет, то існує висока ймовірність подальшої модифікації сполуки, тоді як поява двох окремих однопротонних синглетів свідчить про низьку реакційну здатність β-енаміно-γ-сультамів.
Розширено синтетичний простір анельованих похідних 5-аміно-2-метил-2Н-1,2-тіазин-1,1-діоксидів. Даний клас сполук розроблено як ізомерний аналог відомих фармакологічних шаблонів – конденсованих δ-сультамів, анельованих за гранню e (зв’язок 5,6), відповідно до принципів біоізостерної заміни. Їхню синтетичну цінність продемонстровано у реакціях з карбо- та гетероелектрофілами.
Також розроблено ефективну стратегію синтезу 5-функціоналізованих 1 (гет)арил-1,2-тіазин-1-оксидів (або ж 5-функціоналізованих шестичленних ендоциклічних сульфоксимінів) на основі реакції CSIC.
Вихідними сполуками є доступні 2,2-дизаміщені 3-бромопропанонітрили та іміно(метил)(гет/арил)-λ⁶-сульфанони. Реакцію можна проводити як одноколбовим методом (one-pot) так і двостадійним способом (із виділенням проміжних продуктів). Методи виявились ефективними і дозволили отримати раніше неописані спіроциклічні та S-гетарил-1,2-тіазин-1-оксиди.
Проведене in silico дослідження продемонструвало високу афінність S-гетарил 1,2-тіазин-1-оксидів до рецепторів, які є молекулярними мішенями у терапії раку та нейродегенеративних захворювань.