Гетероциклізації на основі функціоналізованих кумаринів

Глібов Є. К. Гетероциклізації на основі функціоналізованих кумаринів : дис. д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / Глібов Євген Костянтинович. – Київ, 2024. – 171 с.

Дисертаційна робота присвячена синтезу серії основ Манніха в ряду кумаринів та дослідженню їх структурної модифікації. В дослідженні продемонстровано, що реакції О­ацилювання досліджуваних основ Манніха, застосовуючи оцтовий ангідрид як ацилюючий реагент, відбувались з утворенням ацетильних похідних кумаринів. Варіювання умов проведення реакцій О­алкілювання, застосовуючи диметилсульфат або метиловий спирт з хлороводневою кислотою, призвело до отримання 7­метоксипохідних кумаринів з гідроксиметильною групою та метилові естери 7­ гідроксипохідних кумаринів, відповідно. Додатково досліджені умови проведення реакції С­алкілювання з похідними індолу та виявлені синтетичні обмеження даного підходу.
Розроблено ефективний метод синтезу структурно різноманітної бібліотеки амінометилкумаринів при взаємодії основ Манніха кумаринів з первинними алкіламінами при кип’ятінні в ізо­пропіловому спирті. Наступні дослідження синтетичних можливостей отриманих похідних продемонстрували, що отримані аміноалкілкумарини є зручними реагентами для проведення структурної модифікації. В результаті досліджень успішно були отримані похідні кумаринів, що містять у своїй структурі карбоксильну та аміногрупи, а також фрагменти аміду, гідразиду та гідроксамової кислоти.
Оптимізовано методики синтезу дигідрофурокумаринів та фурокумаринів як лінійної, так і ангулярної будови, використовуючи основи Манніха в ряду кумаринів, о­гідроксиформілкумарини та о­гідрокси­ ацетилкумарини. Виявилось, що для синтезу дигідрофурокумаринів лінійної та ангулярної будови ефективним підходом є конденсація відповідних основ Манніха з піридинієвими солями α­галогенацетофенонів, використовуючи DBU в якості основи та при кип’ятінні в диметилформаміді при співвідношенні реагентів 1.1:1:1.2. Дана гетероциклізація супроводжувалась генерацією о­хінонметиду та завершувалась утворенням цільових кумаринів із дигідрофурановим циклом. Зручним методом отримання фурокумаринів лінійної та ангулярної будови виявилась циклізація о­гідрокси­ формілкумаринів та о­гідроксиацетилкумаринів з α­бромоацетофенонами або 4­хлорометилкумаринами, або 2­бромацетилбензофураном, яка відбувалась при нагріванні зі свіжопрожареним поташем при співвідношенні реагентів 1:1:1 в сухому диметилформаміді. Розроблені синтетичні методології побудови дигідрофуранового та фуранового циклів демонструють гнучкість синтетичного підходу та широкі синтетичні можливості для створення нових біологічно активних речовин.
Досліджено можливості використання основ Манніха в реакціях з єнамінокетонами в якості дієнофілів в реакції Дільса­Альдера, які супроводжувались генеруванням о­хінонметидів. Для визначення синтетичного потенціалу розробленої методології та розширення меж її застосування досліджено основи Манніха в рядку 4­метил(феніл)кумаринів, 3­гетарилкумаринів та 3­гетарилізофлавонів з єнамінокетонами різної будови. В результаті проведених досліджень отримано серію структурно різноманітних метиленбісфлавоноїдів, що містять у своїй структурі декілька бензопіран­4­онових та бензопіран­2­онових фрагмента, поєнані між собою метиленовим лінкером та бензопіранокумарини.
Вивчено реакції рециклізації метиленбісфлавоноїдів при взаємодії з N,N­ та N,O­бінуклеофільними реагентами – гідразин гідратом, N­ метилгідразином, гідроксиламіном та гуанідином. Взаємодія
метиленбісфлавоноїдів з гідразин гідратом проходила в етиловому спирті при кип’ятінні та супроводжувалась виключно рециклізацією хромонового циклу з утворенням кумаринів з піразольним циклом, а при використанні N­ метилгідразину рециклізація завершувалась утворенням виключного одного регіоізомеру – кумарину із N­метилпіразольним циклом. Взаємодія метиленбісфлавоноїдів з гідроксиламіном проходила в піридині та також супроводжувалась виключно рециклізацією хромонового циклу та завершувалась утворенням кумаринів із ізоксазольним циклом та 2­ амінобензопіран­4­оновим циклом при використанні надлишку гідроксиламіну. Рециклізація метиленбісфлавоноїдів з гуанідином як 1,3­N,N­ бінуклеофільним реагентом відбувалась з утворенням кумаринів з одним або двома амінопіримідиновими циклами в залежності відбудови вихідної речовини. В результаті проведених досліджень отримано ряд похідних кумаринів із піразольним, ізоксазольним, 2­амінобензопіран­4­оновим та 2­ амінопіримідиновим циклами в 6­му та 8­му положеннях, з’єднаних метиленовим лінкером з кумариновою системою, що демонструє варіативність розробленого синтетичного підходу до створення нових речовин широкого спектра дії. Додатково досліджено та доведено структуру отриманих метиленбісфлавоноїдів та продуктів їх рециклізації, використовуючи експерименти 2D ЯМР спектроскопії (NOE, COSY).
Здійснено оцінку параметрів абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення (ADME) у поєднанні з дослідженнями біологічної активності отриманих похідних. Досліджена антимікробна дія по відношенню до грам­ негативних культур (Escherichia coli та Pseudomonas aeruginosa) та грам­ позитивних штамів бактерій (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus). Виявлено сполуки з помірною антимікробною дією, і хоча досліджувані сполуки поступались за дією референс­препарату – нітроксоліну, все ж вдалось знайти деякі закономірності. Водночас продемонстровано, що низький рівень антибактеріальної дії свідчить про відсутність токсичного
впливу досліджуваних сполук. Подальші дослідження фізико­хімічних характеристик, а також біологічних властивостей дозволить виявити нові перспективні сполуки з широким спектром застосування.