Синтез та властивості заміщених гем-дифторциклопропенів

Пашко М. О. Синтез та властивості заміщених гем-дифторциклопропенів : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2025. 136 с.

Пашко М. О. Синтез та властивості заміщених гем-дифторциклопропенів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія. – ННІ Інститут високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2025.
Дисертаційна робота присвячена розробці нових методів синтезу гем-дифторциклопропенів, дослідженню їхньої стабільності, реакційної здатності та вивченню можливостей використання цих сполук в якості білдинг блоків. Основними синтетичними досягненнями стали розробка ефективного методу синтезу монозаміщених дифторциклопропенів за допомогою системи TMSCF3-NaI і протоколу повільного додавання, системний аналіз стабільності отриманих дифторциклопропенів, використання отриманих сполук для синтезу нових похідних 5-фторпіридазинів та дослідження механізму утворення піридазинів експериментальними і квантово-хімічними методами.
Враховуючи високу реакційну здатність дифторциклопропенів, особливий акцент було зроблено на оптимізації синтетичних методик, була досліджена можливість отримання дифторциклопропенів з різними замісниками. У ході роботи проведено синтез широкого ряду дифторциклорпопенів з алкільними, органоелементними та арильними замісниками, котрі також містили різні функціональні групи (Boc-захищені аміни, спирти, ацеталі, естери, тіоетери). Досліджено вплив різних замісників на ефективність циклоприєднання дифторкарбену до алкінів, визначено, що ароматичні алкіни реагують швидше, ніж аліфатичні аналоги, що пояснюється стабілізацією перехідного стану π-системою. Натомість органоелементні алкіни з об’ємними замісниками реагують повільно з не повною конверсією. Також встановлено, що у випадку ароматичних замісників з акцепторними групами утворюються домішки силільованих дифторциклопропенів в кількостях 5-15%.
Особливу увагу приділено вивченню стабільності гем-дифторциклопропенів залежно від природи замісників, температурних умов та наявності вологи. Запропоновано класифікацію отриманих сполук за рівнем стабільності:
1) стабільні за кімнатної температури у чистому вигляді,
2) леткі сполуки, стабільні за кімнатної температури, які можуть зберігатися як розчини,
3) нестабільні за кімнатної температури як у чистому вигляді, так і у розчині, але придатні для використання, якщо генеруються in situ або беруться як розчини відразу після їх приготування,
4) Сполуки, які можуть бути виділені у чистому вигляді, але легко розкладаються (в першу чергу через гідроліз вологою повітря) і вимагають зберігання за температури -78°C в інертній атмосфері.
Методом ЯМР спектроскопії була досліджена кінетика розкладання дифторциклопропенів в присутності TMSOTf . Встановлено, що алкілзаміщені циклопропени та арильні з акцепторними замісниками у бензольному кільці є менш стабільними порівняно з арильними, що містять донорні замісники.
Було досліджено реакцію гідролізу гем-дифторциклопропенів з утворенням циклопропенонів та похідних акрилової кислоти. Було визначено, що реакція гідролізу проходить через стадію утворення циклопропенільного катіону, стабільність якого залежить від електронних ефектів замісників. Для підтвердження механізмів розкладу застосовано квантово-хімічні розрахунки (DFT), які узгоджуються з експериментальними даними.
Два дифторциклопропени були отримані у кристалічному вигляді, для них було проведено рентгеноструктурний аналіз для визначення їхньої геометрії та порівняння її прогнозованими теоретичними моделями. Зв’язки вуглець-фтор у цих сполуках виявились трохи подовженими (1,38 Å) порівняно зі звичайними зв’язками вуглець-фтор у подібних дифторциклопропанах (1,35 Å). Структури кількох дифторциклопропенів були досліджені методом DFT. Розрахунки також прогнозують помірне подовження зв’язків C–F, що корелює з отриманими данними рентгеноструктурного аналізу.
Друга частина роботи присвячена синтезу 5-фторпіридазинів із дифторциклопропенів шляхом [3+2]-циклоприєднання з діазосполуками, з подальшим перегрупуванням у піридазини. Також були досліджені механізм цієї реакції та можливість подальшої функціоналізації отриманих сполук шляхом заміщення атома фтору різними нуклеофілами. Запропонований підхід дозволяє значно розширити діапазон доступних похідних піридазину, котрі є перспективними будівельними блоками у фармацевтичній хімії та агрохімії.
Розглянуто основні фактори, що впливають на ефективність синтезу 5-фторпіридазинів, включаючи природу вихідних дифторциклопропенів та діазосполук, вибір розчинника, температурний режим та регіоселективність циклізації. Встановлено, що реакція дифторциклопропенів із діазооцтовими естерами протікає регіоселективно, з виходами 59–73%, тоді як використання TMS-діазометану приводить до нижчих виходів 31–35%. Важливим спостереженням стало те, що захисні TMS-групи легко знімаються в реакційному середовищі через присутність іонів фтору, що дозволяє отримувати цільові речовини без захисних груп.
Механістичний аналіз циклізації було проведено за допомогою квантово-хімічного моделювання (DFT-розрахунки). Встановлено, що найнижчий енергетичний бар’єр має механізм, у якому стадія [3+2]-циклоприєднання є кінетично контрольованою, а подальше перегрупування супроводжується міграцією протона та елімінуванням HF. Досліджено також вплив основного середовища на швидкість реакції та запропоновано пояснення регіоселективності процесу.
Окремо було досліджено функціоналізацію отриманих фторпіридазинів. Заміщення фтору на амін чи спирт у м’яких основних умовах з подальшим гідролізом естерної групи дозволило одержати ряд функціоналізованих похідних піридазину, що значно розширює хімічний простір похідних піридазину, котрі можуть бути отримані. Визначено, що карбонові кислоти отриманих піридазинів легко піддаються термічному декарбоксилюванню, що забезпечує альтернативний шлях отримання піридазинів, котрі утворювались з нижчими виходами із TMS-діазометану.
Було проведено синтез неописаних раніше біциклічних 7,8-дигідро-6Н-пірано[3,2-c]піридазин-3-карбонової кислоти та гідрохлориду 5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,2-c]піридазин-3-карбонової кислоти, в мультиграмових кількостях, які є потенційно важливими блоками для медичної хімії. Для підтвердження будови були використані додаткові ЯМР-методи, зокрема аналіз ЯЕО трет-бутильних груп і НМВС-кореляції, що однозначно засвідчили отримання цільового продукту, а не ізомерного похідного.