Флуоровмісні амінокислоти, аміни та діазоалкани

У дисертації наведено шляхи вирішення наукової проблеми розробки стратегій синтезу нових конформаційно обмежених флуоровмісних аналогів природних амінокислот, структурно різноманітних флуоровмісних амінів і діазоалканів як цінних будівельних блоків для одержання на їх основі біологічно активних молекул для медичної та агрохімічної промисловості.
1. Проведено дизайн та синтезовано серію флуоровмісних моно- та біциклічних конформаційно обмежених амінокислот на основі цикло-пропану, циклобутану, циклогексану, біцикло[1.1.1]пентану, біцикло-[2.2.2]октану та азабіцикло[3.1.0]гексану як міток 19F-ЯМР для заміни залишків природних амінокислот: Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Ser, Thr, Pro.
2. Для ряду одержаних амінокислот (3-CF3-біциклопент[1.1.1]-1-илгліцину, 1-аміно-3-гідрокси-3-CF3-циклогексанкарбонової кислоти, 1-аміно-3-(4-флуорофеніл)циклобутан карбонової кислоти, 6,6-дифлуоро-2-аза-біцикло[3.1.0]гексан-3-карбонової кислоти, 2-аміно-(4-флуоробіцикло-[2.2.2]окт-1-ил)ацетатної кислоти та 4-CF3-проліну) продемонстровано сумісність зі стандартними методами твердофазного пептидного синтезу, що дало можливість одержання 19F-мічених пептидів та дослідження їх будови за допомогою методу твердотільного 19F-ЯМР. Встановлено, що одержані амінокислоти є перспективними 19F-ЯМР мітками, адже структури мічених пептидів не набувають змін через конформаційно обмежений бічний ланцюг.
3. На прикладі 1-аміно-4,4-дифлуороциклогексанкарбонової кислоти досліджено вплив атома Флуору на властивості молекули. Встановлено, що введення Флуору не змінює геометрію молекули, але впливає на значення рКа (підвищує кислотність карбоксильної функції та знижує основність атома Нітрогену) та збільшує ліпофільність молекули.
4. Розроблено практичні синтетичні підходи для одержання ряду біциклічних флуоровмісних амінів – аналогів піперидину, піролідину та
азепану, а також мультиграмові синтетичні підходи до ізомерних як рацемічних, так і енантіомерно чистих 2- і 3-CF3-морфолінів.
5. На прикладі ізомерних CF3-морфолінів досліджено вплив трифлуоро-метильної групи на їх властивості і показано, що введення CF3-замісника не змінює геометрію морфолінового фрагмента, але знижує основність і збільшує ліпофільність молекул.

Ключові слова: амінокислоти, аміни, Флуор, протеїни, твердотільний ЯМР, конформаційне обмеження, циклоалкани, діазосполуки, [3+2]-циклоприєднання, піразоли.

Михайлюк П. К. Флуоровмісні амінокислоти, аміни та діазоалкани : дис. ... д-р. хім. наук : 02.00.03 органічна хімія / Михайлюк Павло Костянтинович. - Київ, 2016. - 360 с.