Синтез конденсованих похідних 1,2,4-триазинів та їх модифікація

В рамках цього дослідження було обрано стратегію синтезу біологічно активних гетероциклічних сполук, відому в літературі як «синтез, орієнтований на різноманіття» (“diversity-oriented synthesis”, DOS). Спільним структурним фрагментом нових сполук, отриманих в дисертаційній роботі є 1,2,4-триазин. Початковим етапом синтезу нових субстратів стали реакції нуклеофільного заміщення алкілмеркапто-групи в 3-му положенні 1,2,4-триазинового циклу. Реагентами для даного типу реакцій стали гідразин та 3-метилмеркапто-1,2,4- триазин-5-они. Різноманіття субстратів створювалось за рахунок наявності різних алкільких та арильних замісників у 6-му положення вихідних 1,2,4- триазин-5-онів. Також різноманіття продуктів забезпечувалося наявністю 4-N- аміногрупи в молекулі 1,2,4-триазину (продукти дезамінування вихідних сполук). Таким чином було одержано бібліотеку 3-гідразиніл-1,2,4-триазин-5- онів, які надалі було використано як стартові речовини в реакціях гетероциклізації та конденсації з утворенням основ Шиффа.
Також в якості нуклеофільних агентів для реакції заміщення в ядрі 1,2,4- триазину було використано аліфатичні та ароматичні аміни. Умови цих перетворень були ретельно оптимізовані. Кілька найпростіших представників отриманих сполук були піддані дослідженню на наявність протисудомної активності. Серед таких сполук можна виділити продукти заміщення 3- алкілмеркапто групи морфоліном, піролідином та піперидином. Деякі з досліджеих сполук продемонстрували протисудомну активність та седативинй ефект в дослідах на тваринах. Логічним продовженням цієї частини дослідження став синтез продуктів взаємодії вихідних 3-алкілтіо-1,2,4-триазин- 5-онів з деякими триптамінами та 2-фенілетиламінами. Було отримано велику кількість продуктів нуклеофільного заміщення в молекулах 1,2,4-триазинів.
На наступному етапі дослідження, з метою подальшого збульшення різноманіття цільових сполук були отримані N-заміщенні аміди 2-тіоетанових кислот. Синтез цих сполук здійснювався шляхом алкілування заміщених 3- меркапто-4H-[1,2,4]-триазин-5-онів за допомогою різних амідів гелогенетанових кислот в розчинниках різної полярності. Продукти цієї реакції надалі було використано в реакціях циклізації для одержання сполук, в будові яких 1,2,4-триазини анельовані з іншими гетероатомами.
Важливим етапом досліджень стали реакції отримання гетероциклічних сполук з двомаа та трьома циклами в своїй структурі. Для цього похідні 1,2,4- триазинів було піддано реакції з сірковуглецем. В результаті було одержано сполуки, в молекулах яких є залишки 1,2,4-триазину та 1,2,3-триазолу з вільною меркапто-групою. Ця функціональна група була надалі використана для синтезу нових субстратів шляхом алкілування алкілгалогенідами, які в структурі містили різні амідні компоненти.
Дослідження біологічної активності отриманих сполук проводились в кількох напрямках. Антиепілептична активність визначалась на тваринах в моделі коразолових судом. Антиоксидантну активность оцінювали в експериментах in vitro на моделі штучного окисного стресу з використанням емульсії ліпопротеїнів жовтка як субстрату, чутливого до окислення. Активність проти вірусу жовтої лихоманки було визначено в скринінгових тестах на клітинах Vero. Активність проти вірусу SARS-COV-2 була оцінена методом молекулярного докінгу. В кожному з цих досліджень були знайдені сполуки, які проявляють біологічну активність на рівні відомих стандартів.

As part of this study, a strategy for the synthesis of biologically active heterocyclic compounds, known in the literature as "diversity-oriented synthesis" ("DOS"), was chosen. The common structural fragment of the new compounds obtained in the dissertation work is 1,2,4-triazine. Reactions of nucleophilic substitution of the alkylmercapto group in the 3rd position of the 1,2,4-triazine cycle became the initial stage of the synthesis of new substrates. The reagents for this type of reaction were hydrazine and 3-methylmercapto-1,2,4-triazin-5-one. The variety of substrates was created due to the presence of various alkyl and aryl solvents in the 6th position of the starting 1,2,4-triazin-5-ones. The diversity of the product is also provided by the presence of the 4-N-amino group in the 1,2,4-triazine molecule (deamination products of the original compounds). In this way, a library of 3- hydrazinyl-1,2,4-triazin-5-ones was obtained, which were also used as starting materials in heterocyclization and condensation reactions with Schiff-based formation.
Aliphatic and aromatic amines were also used as nucleophilic agents for the substitution reaction in the 1,2,4-triazine nucleus. The conditions of these transformations were optimized again. Several of the simplest representatives of the obtained compounds were tested for anticonvulsant activity. Among such compounds, the products of substitution of the 3-alkyl mercapto group with morpholine, pyrrolidine and piperidine can be distinguished. Some of the studied compounds have demonstrated anticonvulsant activity and sedative effects in animal studies. The logical continuation of this part of the research was the synthesis of the reaction products of the original 3-alkylthio-1,2,4-triazin-5-ones with some tryptamines and 2-phenylethylamines. A large number of products of nucleophilic substitution in 1,2,4-triazine molecules was obtained.
At the next stage of research, in order to further increase the variety of target compounds, N-substituted amides of 2-thioethane acids were obtained. The synthesis of these compounds was carried out by alkylation of substituted 3-mercapto-4H- [1,2,4]-triazin-5-ones with the help of various amides of halogenated acids in solvents of different polarity. The products of this reaction were used in cycle reactions to obtain compounds in the structure of which 1,2,4-triazines are annealed with other heteroatoms.
Reactions for obtaining heterocyclic compounds with two and three rings in your structure became an important stage of research. This 1,2,4-triazine derivative was subjected to a reaction with carbon disulfide. As a result, compounds were obtained, the molecules of which contain residues of 1,2,4-triazine and 1,2,3-triazole with a free mercapto group. This functional group was used for the synthesis of new substrates by alkylation with alkyl halides, which contained various amide components in the structure.
Studies of the biological activity of the obtained compounds were carried out in several directions. Antiepileptic activity was determined in animals in the corazol seizure model. Antioxidant activity was evaluated in in vitro experiments on a model of artificial oxidative stress using yolk lipoprotein emulsion as a substrate sensitive to oxidation. Activity against yellow fever virus was determined in screening tests on Vero cells. The activity against the SARS-COV-2 virus was evaluated by the method of molecular docking. In each of these studies, compounds were found that show the activity of biological substances at the level of known standards.

Новодворський Є. М. Синтез конденсованих похідних 1,2,4-триазинів та їх модифікація : дис. ... д-ра філос. : 102 Хімія / Новодворський Євгеній Миколайович. - Київ, 2023. - 202 с.