Репозитарій КНУ
  • Yкраї́нська
  • English
  • Увійти
    Новий користувач? Зареєструйтесь.Забули пароль?
Репозитарій КНУ
  • Фонди & Зібрання
  • Статистика
  • Yкраї́нська
  • English
  • Увійти
    Новий користувач? Зареєструйтесь.Забули пароль?
  1. Головна
  2. Кваліфікаційні роботи | Qualifying works
  3. Дисертації | Dissertations
  4. Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання
 
  • Деталі
Параметри

Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання

Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
2024
Автор(и) :
Семено Володимир Володимирович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Григоренко, Олександр Олегович 
Кафедра органічної хімії 
Мова основного тексту :
ua
eKNUTSHIR URL :
https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/4554
Цитування :
Семено В. В. Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання : дис. … д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / наук. кер. О. О. Григоренко. Київ, 2024. 289 с.
Дисертаційна робота присвячена вивченню нових підходів синтезу дизаміщених біциклічних аліфатичних сполук. Розроблений підхід полягає у використанні моноциклічних алкенів як вихідних речовин у послідовності реакцій функціоналізації подвійного зв’язку та нуклеофільного внутрішньомолекулярного алкілювання.
Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Крім того, запропонованим способом було синтезовано біциклічні –амінокислоти (аналоги –аміномасляної кислоти) у вигляді окремих енантіомерів та підтверджено їх абсолютну конфігурацію методом дифракції рентгенівського випромінювання. Було показано, що заміна циклопентанового скелету на біцикло[2.1.0]пентан не має суттєвого впливу на значення константи кислотності відповідних моно- та біциклічних карбонових кислот та незначно підвищує гідрофільність (на 0.07–0.25 одиниць logP) порівняно з моноциклічними аналогами. Рентгеноструктурне дослідження індивідуальних кристалів цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]пентан карбонових кислот підтвердило, що останні можуть розглядатись як «сплощені» аналоги похідних циклопентану з фіксованою конформацією п’ятиланкового циклу.
Підхід, що полягає у електрофільній функціоналізації подвійного зв’язку та подальшому внутрішньомолекулярному алкілюванні також було застосовано для синтезу похідних біцикло[m.n.k]алканів, зокрема, біцикло[4.1.1]октану, біцикло[2.2.1]гептану, біцикло[3.2.1]октану, біцикло[3.1.0]гексану та біцикло[4.2.0]гептану.
У ході дослідження було визначено переваги та обмеження даної процедури та продемонстровано придатність розробленої процедури для синтезу цільових сполук у мультиграмових кількостях. Використовуючи даний набір перетворень, було синтезовано та охарактеризовано понад 50 моно– та біфункціональних будівельних блоків, які можуть бути використані у медичній хімії. Отримані сполуки потенційно є перспективними ізостерами бензенових та циклоалканових циклічних систем, що було підтверджено вимірюванням фізико–хімічних та структурних характеристик (зокрема, кислотності pKa, ліпофільності LogP, та порівняння просторової будови за допомогою аналізу вихідних векторів, EVP).
У ході підбору оптимальних умов для асиметричної функціоналізації екзоциклічного подвійного зв’язку було розроблено метод синтезу β–флуорованих насичених гетероциклічних метанамінів. Дані сполуки було отримано виходячи з комерційно доступних циклічних кетонів шляхом послідовності олефінування карбонільного фрагменту за Віттігом, бромофлуорування отриманого ненасиченого фрагменту за допомогою NBS і Et3N·3HF, нуклеофільного заміщення рухливого галогену з використанням NaN3 та подальшим відновленням азидного фрагменту за Штаудінгером. Дана послідовність реакцій була успішно реалізована для систем, що містять від 4 до 7 атомів в циклічному фрагменті, зокрема, оксигено– та нітрогеновмісних.
Розроблену послідовність реакцій функціоналізації подвійного зв’язку також було використано в синтезі 3-заміщених похідних азабіцикло[2.1.1]гексану. Однак, в цьому випадку оптимальною основною для проведення процесу циклізації, виявився гідрид натрію у ДМФ, що ймовірно спричинено зміною характеру нуклеофільного фрагменту даної реакції. За оптимізованою методикою було синтезовано більше 8 моно- та біфункціональних похідних, що містять гетероциклічний насичений фрагмент. Також було вирішено проблему діастереселективності реакції функціоналізації подвійного зв’язку, оскільки в реакцію внутрішньомолекулярного алкілювання вступав лише один стереоізомер, що значно спростило подальшу очистку та підвищило загальний вихід цільового продукту.
Синтезовано біциклічний аналог відомого лікарського засобу Тосуфлоксацину та проведено його дослідження на антимікробні властивості. Було показано, що біциклічний аналог має приблизно однакову або покращену інгібуючу дію на ріст бактерій, у порівнянні з відомими антибактеріальні засоби флуорхінолонової групи.
Ключові слова :

органічний синтез

електрофільна функціо...

внутрішньо-молекулярн...

циклізація

ізостери

біциклічні сполуки

Флуор

organic synthesis

electrophilic functio...

intramolecular alkyla...

cyclization

isosteres

bicyclic compounds

Fluorine

Галузі знань та спеціальності :
102 Хімія
Галузі науки і техніки (FOS) :
Хімічні науки
Тип зібрання :
Publication
Файл(и) :
Вантажиться...
Ескіз
Формат

Adobe PDF

Розмір :

7.9 MB

Контрольна сума:

(MD5):b3b555e09aa78c7f7a1179925fd69b0c

Ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons CC BY-NC-ND

Налаштування куків Політика приватності Угода користувача Надіслати відгук

Побудовано за допомогою Програмне забезпечення DSpace-CRIS - Розширення підтримується та оптимізується 4Наука

м. Київ, вул. Володимирська, 58, к. 42

(044) 239-33-30

ir.library@knu.ua