Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання
Тип публікації :
Дисертація
Дата випуску :
2024
Автор(и) :
Семено Володимир Володимирович
Науковий(і) керівник(и)/редактор(и) :
Мова основного тексту :
ua
eKNUTSHIR URL :
Цитування :
[APA 7] Семено, В. В. (2024). Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання [Дис. д-ра філософії в галузі хімії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка]. eKNUTSHIR. https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/4554
[ДСТУ] Семено В. В. Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання : дис. … д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія. Київ, 2024. 289 с. URL: https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/4554 (дата звернення: 25.07.2026).
Дисертаційна робота присвячена вивченню нових підходів синтезу дизаміщених біциклічних аліфатичних сполук. Розроблений підхід полягає у використанні моноциклічних алкенів як вихідних речовин у послідовності реакцій функціоналізації подвійного зв’язку та нуклеофільного внутрішньомолекулярного алкілювання.
Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Крім того, запропонованим способом було синтезовано біциклічні –амінокислоти (аналоги –аміномасляної кислоти) у вигляді окремих енантіомерів та підтверджено їх абсолютну конфігурацію методом дифракції рентгенівського випромінювання. Було показано, що заміна циклопентанового скелету на біцикло[2.1.0]пентан не має суттєвого впливу на значення константи кислотності відповідних моно- та біциклічних карбонових кислот та незначно підвищує гідрофільність (на 0.07–0.25 одиниць logP) порівняно з моноциклічними аналогами. Рентгеноструктурне дослідження індивідуальних кристалів цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]пентан карбонових кислот підтвердило, що останні можуть розглядатись як «сплощені» аналоги похідних циклопентану з фіксованою конформацією п’ятиланкового циклу.
Підхід, що полягає у електрофільній функціоналізації подвійного зв’язку та подальшому внутрішньомолекулярному алкілюванні також було застосовано для синтезу похідних біцикло[m.n.k]алканів, зокрема, біцикло[4.1.1]октану, біцикло[2.2.1]гептану, біцикло[3.2.1]октану, біцикло[3.1.0]гексану та біцикло[4.2.0]гептану.
У ході дослідження було визначено переваги та обмеження даної процедури та продемонстровано придатність розробленої процедури для синтезу цільових сполук у мультиграмових кількостях. Використовуючи даний набір перетворень, було синтезовано та охарактеризовано понад 50 моно– та біфункціональних будівельних блоків, які можуть бути використані у медичній хімії. Отримані сполуки потенційно є перспективними ізостерами бензенових та циклоалканових циклічних систем, що було підтверджено вимірюванням фізико–хімічних та структурних характеристик (зокрема, кислотності pKa, ліпофільності LogP, та порівняння просторової будови за допомогою аналізу вихідних векторів, EVP).
У ході підбору оптимальних умов для асиметричної функціоналізації екзоциклічного подвійного зв’язку було розроблено метод синтезу β–флуорованих насичених гетероциклічних метанамінів. Дані сполуки було отримано виходячи з комерційно доступних циклічних кетонів шляхом послідовності олефінування карбонільного фрагменту за Віттігом, бромофлуорування отриманого ненасиченого фрагменту за допомогою NBS і Et3N·3HF, нуклеофільного заміщення рухливого галогену з використанням NaN3 та подальшим відновленням азидного фрагменту за Штаудінгером. Дана послідовність реакцій була успішно реалізована для систем, що містять від 4 до 7 атомів в циклічному фрагменті, зокрема, оксигено– та нітрогеновмісних.
Розроблену послідовність реакцій функціоналізації подвійного зв’язку також було використано в синтезі 3-заміщених похідних азабіцикло[2.1.1]гексану. Однак, в цьому випадку оптимальною основною для проведення процесу циклізації, виявився гідрид натрію у ДМФ, що ймовірно спричинено зміною характеру нуклеофільного фрагменту даної реакції. За оптимізованою методикою було синтезовано більше 8 моно- та біфункціональних похідних, що містять гетероциклічний насичений фрагмент. Також було вирішено проблему діастереселективності реакції функціоналізації подвійного зв’язку, оскільки в реакцію внутрішньомолекулярного алкілювання вступав лише один стереоізомер, що значно спростило подальшу очистку та підвищило загальний вихід цільового продукту.
Синтезовано біциклічний аналог відомого лікарського засобу Тосуфлоксацину та проведено його дослідження на антимікробні властивості. Було показано, що біциклічний аналог має приблизно однакову або покращену інгібуючу дію на ріст бактерій, у порівнянні з відомими антибактеріальні засоби флуорхінолонової групи.
Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Крім того, запропонованим способом було синтезовано біциклічні –амінокислоти (аналоги –аміномасляної кислоти) у вигляді окремих енантіомерів та підтверджено їх абсолютну конфігурацію методом дифракції рентгенівського випромінювання. Було показано, що заміна циклопентанового скелету на біцикло[2.1.0]пентан не має суттєвого впливу на значення константи кислотності відповідних моно- та біциклічних карбонових кислот та незначно підвищує гідрофільність (на 0.07–0.25 одиниць logP) порівняно з моноциклічними аналогами. Рентгеноструктурне дослідження індивідуальних кристалів цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]пентан карбонових кислот підтвердило, що останні можуть розглядатись як «сплощені» аналоги похідних циклопентану з фіксованою конформацією п’ятиланкового циклу.
Підхід, що полягає у електрофільній функціоналізації подвійного зв’язку та подальшому внутрішньомолекулярному алкілюванні також було застосовано для синтезу похідних біцикло[m.n.k]алканів, зокрема, біцикло[4.1.1]октану, біцикло[2.2.1]гептану, біцикло[3.2.1]октану, біцикло[3.1.0]гексану та біцикло[4.2.0]гептану.
У ході дослідження було визначено переваги та обмеження даної процедури та продемонстровано придатність розробленої процедури для синтезу цільових сполук у мультиграмових кількостях. Використовуючи даний набір перетворень, було синтезовано та охарактеризовано понад 50 моно– та біфункціональних будівельних блоків, які можуть бути використані у медичній хімії. Отримані сполуки потенційно є перспективними ізостерами бензенових та циклоалканових циклічних систем, що було підтверджено вимірюванням фізико–хімічних та структурних характеристик (зокрема, кислотності pKa, ліпофільності LogP, та порівняння просторової будови за допомогою аналізу вихідних векторів, EVP).
У ході підбору оптимальних умов для асиметричної функціоналізації екзоциклічного подвійного зв’язку було розроблено метод синтезу β–флуорованих насичених гетероциклічних метанамінів. Дані сполуки було отримано виходячи з комерційно доступних циклічних кетонів шляхом послідовності олефінування карбонільного фрагменту за Віттігом, бромофлуорування отриманого ненасиченого фрагменту за допомогою NBS і Et3N·3HF, нуклеофільного заміщення рухливого галогену з використанням NaN3 та подальшим відновленням азидного фрагменту за Штаудінгером. Дана послідовність реакцій була успішно реалізована для систем, що містять від 4 до 7 атомів в циклічному фрагменті, зокрема, оксигено– та нітрогеновмісних.
Розроблену послідовність реакцій функціоналізації подвійного зв’язку також було використано в синтезі 3-заміщених похідних азабіцикло[2.1.1]гексану. Однак, в цьому випадку оптимальною основною для проведення процесу циклізації, виявився гідрид натрію у ДМФ, що ймовірно спричинено зміною характеру нуклеофільного фрагменту даної реакції. За оптимізованою методикою було синтезовано більше 8 моно- та біфункціональних похідних, що містять гетероциклічний насичений фрагмент. Також було вирішено проблему діастереселективності реакції функціоналізації подвійного зв’язку, оскільки в реакцію внутрішньомолекулярного алкілювання вступав лише один стереоізомер, що значно спростило подальшу очистку та підвищило загальний вихід цільового продукту.
Синтезовано біциклічний аналог відомого лікарського засобу Тосуфлоксацину та проведено його дослідження на антимікробні властивості. Було показано, що біциклічний аналог має приблизно однакову або покращену інгібуючу дію на ріст бактерій, у порівнянні з відомими антибактеріальні засоби флуорхінолонової групи.
Галузі знань та спеціальності :
10 Природничі науки::102 Хімія
Галузі науки і техніки (FOS) :
Хімічні науки
Файл(и) :![Ескіз]()
Вантажиться...
Формат :
Adobe PDF
Розмір :
7.9 MB
Контрольна сума :
(MD5):b3b555e09aa78c7f7a1179925fd69b0c
Якщо не вказано інше, ця робота розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International