Створення нових будівельних блоків карбо- та гетероциклічної будови для потреб біоорганічної та комбінаторної хімії

Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Для синтезу цільової спіроциклічної сполуки було використано модифікацію реакції Штаудінгера між кетенами та N-TMS-імінами для NHазетидинонів. Усі синтезовані спіроциклічні похідні мали належні фізико-хімічні властивості для використання у розробці ліків: вони були хімічно та метаболічно стабільними in vitro, мали належну ліпофільність і хорошу розчинність у воді. Для демонстрації потенціалу синтезованих спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів для розробки ліків було синтезовано спіроциклічний аналог бупівакаїну (місцевого анестетика, схваленого FDA) з залишком 2-азаспіро[3.3]гептану замість піперидину. Спіроциклічна похідна продемонструвала аналогічну тривалість, але водночас швидший початок дії in vivo порівняно з бупівакаїном. Крім того, спіроциклічна сполука показала дещо нижчий рівень системної токсичності у мишей in vivo. Проведено порівняльне дослідження реакційної здатності функціоналізованих сульфонілхлоридів та сульфонілфлуоридів у хемоселективному синтезі сульфонамідів. Продемонстровано, що для SNAr-реакційноздатних субстратів з сульфонілхлоридними фрагментами зазвичай спочатку відбувається синтез сульфонамідів, тоді як відповідні сульфонілфлуориди піддаються невибірковому амінуванню. В той же час, раціональний підбір замісників в вихідних Сульфур-вмісних субстратах дозволяє постадійно провести хемоселективне перетворення обох функціональних груп з високою успішністю та середнім виходом.