Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих флуоровмісних насичених карбо- та гетероциклів - Мельников, Костянтин Петрович (Київський національний університет імені Тараса Шевченка, 2025)
Мельников К. П. Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих флуоровмісних насичених карбо- та гетероциклів. – Кваліфікаційна наукова праця, оформлена для наукової доповіді. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2025. Дисертацію присвячено дослідженню флуоро- та флуороалкілвмісних насичених карбо- та гетероциклічних систем, а саме їх синтезу, застосуванню в хімічній практиці та вивченню фізико-хімічних властивостей. Було проведено обробку та систематизацію масиву наявних даних щодо ролі флуорованих фрагментів у дизайні лікарських засобів, методах введення таких фрагментів, впливу на фізико-хімічні та біологічні властивості тощо. Було систематизовано різноманіття підходів синтезу флуорованих насичених карбо- та гетероциклічних сполук – від класичних методів прямого флуорування і до новітніх способів прямого введення флуороалкільних замісників. Було запропоновано методи синтезу ряду простих карбо- та гетероциклічних будівельних блоків (на основі циклогептану, циклобутану, спіропентану, піролідину, піперидину) з флуоровмісними замісниками. Метод тандемної функціоналізації подвійного зв’язку з внутрішньомолекулярною циклізацією було адаптовано для багатограмового синтезу моно- та біфункціональних похідних біцикло[4.1.1]- та -[3.2.1]октану, біцикло[2.2.1]- та - [3.2.0]гептану, біцикло[3.1.0]гексану, а також біцикло[2.1.0]пентану (хаузану), зокрема, флуорованих амінів і карбонових кислот, амінокислот, монозаміщених діамінів та багатьох інших будівельних блоків для медичної хімії. Методом внутрішньомолекулярної циклізації було синтезовано похідні дифлуорооксетану та біциклічних аналогів піперидину та піролідину, а 3 методом бромофлуорування із послідовним нуклеофільним заміщенням – флуоровані циклічні похідні метанаміну. Було проведено експериментально визначення фізико-хімічних параметрів досліджуваних сполук та їх модельних похідних. До цього списку величин віднситься кислотність/основність здатних до іонізації груп (pKa), ліпофільність (LogP), , водорозчинність (Sw), мембранна проникність (РАМРА), метаболічна та хімічна стабільність, біологічна активність аналогів лікарських засобів тощо. Емпірично встановлено закономірності впливу структурних елементів (місткових атомів Карбону чи елементоорганічних замісників) на фізико- хімічні властивості. На основі даних щодо ліпофільності сполук та за допомогою квантово-хімічних розрахунків (зокрема, побудовою відображень електростатичного потенціалу молекул) було висловлено гіпотезу про опосередкований механізм впливу атомів Флуору як замісників на ліпофільність сполуки. Було продемонстровано потенціал застосування флуорованих насичених карбо- та гетероциклічних похідних у якості вихідних сполук в органічному синтезі, зокрема і в умовах паралельного синтезу. Реакція рециклізації дифлуороциклопропанів (N-піразолільні похідні яких в свою чергу також було досліджено в рамках виконання дисертаційної роботи) з відповідними бінуклеофілами дозволила отримати флуоровані похідні піразолу та піримідину з додатковими функціоналізованими замісниками. Реакцію «видалення Нітрогену» за Левіним було відтворено, перевірено та адаптовано для синтезу бібліотек вторинних амінів в умовах паралельного синтезу та продемонстровано можливість ефективного застосування флуорованих будівельних блоків. Досліджено особливості реакції Мініші за використання циклоалканових похідних карбонових кислот та трифлуороборатів; статистично продемонстровано взаємну залежність результатів синтезу від природи джерела радикалів та гетероциклічного фрагменту. Висвітлено залежність активності в цій реакції флуорованих будівельних блоків від природи флуоровмісного замісника та проведено кореляції з експериментально визначеними електрохімічними параметрами цих сполук. Було синтезованно 4 флуороалкільовані похідні сульфоксімінів як нових гідрофільних ізостерів сульфонів для створення лікарських засобів.

Melnykov K. P. Synthesis and physicochemical properties of functionalised fluorinated saturated carbocycles and heterocycles – thesis for scientific degree of Doctor of Chemical Sciences degree by speciality 02.00.03 – organic chemistry – Taras Shevchenko National University of Kyiv, Taras Shevchenko National University of Kyiv, Kyiv, 2025. The thesis is devoted to fluorinated or fluoroalkylated saturated (hetero)cyclic systems, namely their synthesis, application and physicochemical properties. The array of available data on the role of fluorinated fragments in drug design , methods of introducing such fragments, their influence on macroscopic parameters was processed and systematised. A generation of approaches to the synthesis of fluorinated compounds was systematised, ranging from classical methods of direct fluorination to the latest methods of direct introduction of fluoroalkyl substituents. Approached for the synthesis of a number of simple carbocyclic and heterocyclic building blocks (based on cycloheptane, cyclobutane, spiropentane, pyrrolidine, piperidine) with fluorinated substituents were proposed. The method of tandem double bond functionalization with intramolecular cyclization was adapted for the multigram synthesis of mono- and bifunctional bicyclo[4.1.1]- and - [3.2.1]octane, bicyclo[2.2.1]- and -[3.2.0]heptane, bicyclo[3.1.0]hexane, and bicyclo[2.1.0]pentane (housane), including derivatives of fluorinated amines and carboxylic acids, amino acids, monosubstituted diamines, and many other building blocks for medicinal chemistry. Diphylluorooxetane derivatives were synthesised by intramolecular cyclization, and fluorinated methanamine derivatives were synthesised by bromofluorination with sequential nucleophilic substitution. The physicochemical properties of the studied compounds and their model derivatives were experimentally determined. This list of these values includes the acidity/basicity of ionisable groups (pKa), lipophilicity (LogP), water solubility (Sw), membrane permeability (PAMPA), metabolic and chemical stability, biological activity of modified drugs, etc. The regularities of the influence of structural elements (bridging carbon atoms or organometallic substituents) on physicochemical properties have been empirically established. On the basis of the obtained data on lipophilicity of compounds and using quantum chemical calculation (in particular, by calculation of the molecular electrostatic potentials), a hypothesis was made about the indirect mechanism of fluorine atoms influence on the lipophilicity of studied compound. The potential of application of fluorinated compounds in organic synthesis, in particular, in parallel synthesis, was envisaged. The recyclization reaction of difluorocyclopropanes (N-pyrazolyl derivatives of which, in turn, were also studied as part of the proposed thesis) with the corresponding bis-nucleophiles allowed to obtain fluorinated pyrazole and pyrimidine derivatives with additional functionalized substituents. The Levin’s nitrogen deletion reaction was adapted for the synthesis of libraries of secondary amines and the possibility of using fluorinated building blocks in this reaction was demonstrated. The peculiarities of the Minichi reaction of the cycloalkane derivatives (such as carboxylic acids and trifluoroborates) were investigated; the mutual dependence of the reactions outcomes on the nature of the radical source and the heterocyclic fragment was statistically demonstrated. The dependence of the activity in this reaction of fluorinated building blocks on the fluorination pattern is highlighted and correlations with experimentally determined electrochemical parameters of these compounds were made. The fluoroalkylated derivatives of sulfoxyimines were synthesised as new hydrophilic sulfone isosteres for the development of medicines.
Synthesis and physicochemical properties of functionalised fluorinated saturated carbocycles and heterocycles
Keywords: органічний синтез; насичені сполуки; карбоцикли; гетероцикли; будівельні блоки; Флуор; фізико-хімічні параметри; ліпофільність; паралельний синтез; organic synthesis; saturated compounds; carbocycles; heterocycles; building blocks; Fluorine; physicochemical parameters; lipophilicity; parallel synthesis.