Смирнов Олег КостянтиновичРябухін Сергій Вікторович2024-06-132024-06-132024Смирнов О. К. Синтез функціоналізованих похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану та його аналогів : дис. … д-ра філософії : 102 Хімія / Смирнов Олег Костянтинович. – Київ, 2024. – 145 с.https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/1960Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, дослідженню механістичних аспектів утворення даного структурного елемента, а також вивченню можливостей функціоналізації одержаних сполук. Основним синтетичним результатом досліджень, проведених у рамках дисертаційної роботи, стала розробка мультиграмових препаративних методів синтезу основних білдинг блоків трицикло[3.3.0.03,7]октану (біснорадамантану) та трицикло[3.3.1.02,7]нонану (норадамантану), що стало можливим завдяки фундаментальному дослідженню ключової стадії – внутрішньомолекулярної циклізації біцикло[3.3.0]октан-2,5-дикарбоксилату. Саме завдяки вищезгаданому всебічному механістичному дослідженню вдалося успішно модифікувати літературну процедуру та синтезувати трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилат – ключовий інтермедіат для проведення подальших досліджень. Також було помічено утворення двох різних трициклічних сполук (трицикло[3.3.0.03,7]октану та трицикло[3.3.1.02,7]нонану) та встановлено залежність напрямку перебігу реакції від взаємного розташування замісників біля двох стереоцентрів у вихідній сполуці біцикло[3.3.0]октан-2,5-дикарбоксилату. Для проведення цієї частини дослідження було синтезовано усі три можливі діастереомери диметил(2s,3as,5s,6as)-октагідропентален-2,5-дикарбоксилату (екзо,екзо-, ендо,екзо-, ендо,ендо-ізомери відповідно) та вивчено їхню реакційну здатність в умовах реакції циклізації. Було встановлено, що екзо,екзо- та ендо,екзо-ізомери вступають в реакцію циклізації із утворенням диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату. Натомість використання ендо,ендоізомеру в стандартних умовах проведення веде похідного трицикло[3.3.1.02,7]нонану як результат внутрішньомолекулярної реакції Кляйзена. Для більш детального вивчення одержаних результатів було використано комплексний підхід, що включав у себе дослідження результатів експериментів із введення дейтерієвої мітки та проведення теоретичних розрахунків, використовуючи стандартні ab initio та DFT (density functional theory) методи для підтвердження ймовірності запропонованих механістичних моделей. Структури вихідних біциклічних дикарбоксилатів було доведено за допомогою двовимірних методів ЯМР спектроскопії, а продуктів – за допомогою методу рентгеноструктурного аналізу. Результати, одержані під час проведення цих досліджень, дозволили глибше зрозуміти природу досліджуваних процесів та розробити підхід до синтезу мультиграмових кількостей диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату (>50г за один синтетичний цикл), виходячи із доступних реагентів, та провести оптимізацію раніше відомих в літературі синтетичних процедур сумарний вихід досліджуваної речовини за 6 стадій становив ~40%. (Описані в літературі процедури дозволяли авторам одержувати аналогічну сполуку із сумарним виходом <20% та максимальною кількістю за один синтетичний цикл ~500мг). За результатом рентгеноструктурного аналізу диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату (а також відповідної дикарбонової кислоти) було зроблено попередній висновок про структурну схожість одержаних сполук із диметил орто-фталатом та орто-фталевою кислотою, відповідно та, як наслідок, висунуто припущення про дослідження та використання одержаних похідних в якості ізостерної заміни орто-дизаміщених похідних бензенового кільця. Розробка синтетичного протоколу для одержання мультиграмових кількостей диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату, а також встановлення схожості структури даної речовини (виходячи з геометричних параметрів, а саме довжин зв’язків, розмірів структурних елементів та кутів між карбоксилатними групами) дозволило розробити подальшу стратегію досліджень функціоналізації одержаних сполук для синтезу перспективних білдинг-блоків в розрізі цих наукових напрямків, а також дослідження стійкості структурного елементу трицикло[3.3.0.03,7]октану в різноманітних умовах проведення реакцій. Для ортогональної функціоналізації із одержанням низки десиметризованих біфункціональних похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, було одержано 5-метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту. Синтез цієї сполуки з диметил трицикло[3.3.0.03,7]октан-1,5-дикарбоксилату було проведено у 3 стадії із сумарним виходом 85%. Подальша функціоналізація одержаної сполуки включала відновлення карбонової кислоти в м’яких умовах із одержанням відповідного гідроксиестеру. Гідрокси-група даної сполуки була перетворена на мезилат, а реакційну здатність одержаного скафолду було досліджено в стандартних умовах реакцій нуклеофільного заміщення. Проведені дослідження показали, що дана група є відносно утрудненою (стерично) для проведення реакції такого типу, імовірно, через розташування реакційного центру в неопентильному положенні. Подальші дослідження одержаних продуктів реакцій нуклеофільного заміщення дозволяють одержувати перспективні будівельні блоки для потреб медичної хімії загалом та для розширення хімічного простору маловивчених функціоналізованих похідних біснорадамантану зокрема. Важливою частиною у дослідженні функціоналізації 5-метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонової кислоти стало вивчення можливостей декарбоксилювання однієї з карбоксильних груп, що протікає в умовах проведення реакцій, для яких характерний радикальний механізм. Використовуючи меркапто-піридин N-оксид та метоксикарбонілтрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту було одержано активований естер (естер Бартона) та проведено реакцію радикального декарбоксилювання у присутності 1,1,1-трифлуоро-2-йодоетану із одержанням 5-йодотрицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонової кислоти (вихід становив 82% за дві стадії). Одержана сполука має високий потенціал для подальших досліджень реакційної здатності відповідних алкілгалогенідів, а успішне проведення реакції, для якої характерний радикальний механізм, свідчить про імовірну стабільність досліджуваного структурного елементу до даних умов. Наступним етапом дослідждення по функціоналізації стало вивчення можливостей синтезу моно-функціональних похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану, що вибивається із концепції орто-дизаміщених похідних в якості ізостерної заміни бензенового кільця, проте може бути цікавим в якості дослідження одержаних похідних у порівнянні із відповідними похідними адамантану. На першій стадії цієї частини дослідження було одержано трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-карбонову кислоту, використовуючи підхід, аналогічний вищезгаданому, із тією відмінністю, що, в якості джерела радикалів гідрогену було використано хлороформ. Одержана сполука була синтезована із виходом >85% за дві стадії. Подальші перетворення одержаної карбонової кислоти включали в себе: радикальне декарбоксилювання із одержанням 1-йодотрицикло[3.3.0.03,7]октану, що може бути використаний в якості модельного об’єкту для подальших досліджень із введення вуглеводневих замісників; перегрупування Курціуса з утворенням трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-аміну (що може бути об’єктом дослідження противірусної активності, як аналог амантадину); двостадійного синтезу трицикло[3.3.0.03,7]октан-1-іл)метанаміну, що також може бути досліджений як аналог відомих аміноадамантанів з анотованою противірусною активністю). Паралельним етапом дисертаційного дослідження стала розробка синтетичних процедур для дериватизації тетрагідропентален-2,5(1H,3H)-діону – вихідного будівельного блоку для синтезу похідних трицикло[3.3.0.03,7]октану. Розробка протягом дослідження ефективного методу синтезу вищезгаданого діону в кілограмих кількостях перетворила останній з раритетного в загально доступний реагент, що безумовно відкрило двері для його використання і для синтезу інших сполук з корисними властивостями. Так існує ціла низка біологічно активних сполук, що в своєму складі містять структурний елемент біцикло[3.3.0]октану (карбоциклін, циліндерамід, клінпрост, геодін А тощо). Дані дослідження представлені окремою публікацією та в окремому розділі дисертаційної роботи, що містить опис підходів до синтезу низки моно- та дифункціональних похідних біцикло[3.3.0]октану, а кожна з одержаних речовин має свій потенціал до збагачення хімічного простору в даному напрямку досліджень, або може бути використана як вихідна речовина для подальших перетворень функціональних груп. Проте основними результатами роботи залишається створення синтетичного підґрунтя для подальших досліджень біснорадамантанового каркасу в якості ізостерної заміни як адамантану так і ортозаміщеного бензену, що стало можливим завдяки розробці доступних синтетичних процедур для отримання ключових інтермедіатів і мультиграмових кількостях. Більше, з’явилося розуміння можливостей функціоналізації та дериватизації вищезгаданого кору, його стабільності та подальших синтетичних, а, відповідно, і медхімічних перспектив.The work is devoted to the development of methods for the synthesis of tricyclo[3.3.0.03,7]octane derivatives, the study of mechanistic aspects of the formation of this structural element, as well as the study of the possibilities of functionalization of the obtained compounds. The main synthetic result of the research carried out as part of the dissertation work was the development of multigram preparative methods for the synthesis of the main building blocks and fundamental research of the key stage - cyclization with the formation of tricyclo[3.3.0.03,7]octane structural element (bisnoradamantane) and tricyclo[3.3.1.02,7]nonane (noradamantan). Using the approaches known in the literature, the synthesis of tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate was successfully carried out - a key intermediate for further research. A more in-depth study was also conducted to study the dependence of the formation of two different tricyclic compounds (tricyclo[3.3.0.03,7]octane and tricyclo[3.3.1.02,7]nonane) on the mutual location of two stereocenters in the starting compound for the cyclization reaction. To carry out this part of the study, three possible diastereomers of Dimethyl(2s,3as,5s,6as)-octahydropentalene-2,5-dicarboxylate (exo, exo-, endo, exo-, endo, endo-isomers, respectively) were synthesized and their reaction ability was studied under the conditions of the cyclization reaction. It was established that the exo,exo- and endo,exo-isomers enter into the cyclization reaction with the formation of dimethyl tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate, and the introduction of the endo,endo-isomer into the standard conditions for the cyclization reaction does not lead to the expected compound, but, instead, enters into an intramolecular Claisen reaction with the formation of a tricyclo[3.3.1.02,7]nonane derivative For a more detailed study of the obtained results, a comprehensive approach was used, which included the study of the results of experiments on the introduction of a deuterium label and theoretical calculations, using the DFT M06-2X functional26 with the aug-cc-pVTZ basis set and MP2 method as a standard ab initio algorithm, in combination with the 6-31+G(d,p) basis set method. The structures of the original bicyclic dicarboxylates were proved using two-dimensional NMR spectroscopy techniques, and the structure of the products were proved using X-ray structural analysis. The results obtained during these studies gave us a deeper understanding of the nature of the investigated processes and the development of an approach to the synthesis of multigram quantities of dimethyl tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate (>50g in one synthetic cycle), based on the available reagents. Also, such a results gave us the opportunity to optimize the synthetic procedures previously known in the literature. The total yield of the investigated substance in 6 stages was ~40%. (The procedures described in the literature allowed the authors to obtain a similar compound with a total yield of <20% and a maximum amount in one synthetic cycle of ~500 mg). Based on the X-ray structural analysis of dimethyl tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate (as well as the corresponding dicarboxylic acid), it was concluded that the obtained compounds are structurally similar to dimethyl ortho-phthalate and ortho-phthalic acid, respectively, and as a result, an assumption was put forward about the study and use of the obtained derivatives as an isosteric replacement of ortho-disubstituted derivatives of the benzene ring. Development of a synthetic protocol for obtaining multigram quantities of dimethyl tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate, as well as establishing the similarity of the structure of this substance (based on geometric parameters, bond lengths, sizes of structural elements, and angles between carboxylate groups) made it possible to develop a further research strategy for the functionalization of the obtained compounds for the synthesis of promising building blocks in the context of these scientific directions, as well as the study of the stability of the structural element of tricyclo[3.3.0.03,7]octane in various reaction conditions. For orthogonal functionalization to obtain a number of desymmetrized bifunctional derivatives of tricyclo[3.3.0.03,7]octane, 5-methoxycarbonyltricyclo[3.3.0.03,7]octane-1-carboxylic acid was obtained. The synthesis of this compound from dimethyl tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1,5-dicarboxylate was carried out in 3 synthetic steps with a total yield of 85%. Further functionalization of the obtained compound involved the reduction of the carboxylic acid under mild conditions to obtain the corresponding hydroxyester. The hydroxy group of this compound was converted to a mesylate, and the resulting scaffold was converted to the corresponding alkyl azide and alkyl thioacetate by nucleophilic substitution reactions. The conducted studies showed that this group is relatively difficult (sterically) to carry out a reaction of this type, probably due to the location of the reaction center in the neopentyl position. Further studies of the obtained products of nucleophilic substitution reactions make it possible to obtain promising building blocks for the needs of medicinal chemistry in general and to expand the chemical space of little-studied functionalized derivatives of bisnoradamantane in particular.An important part of the study of the functionalization of 5-methoxycarbonyltricyclo[3.3.0.03,7]octane-1-carboxylic acid was the study of the possibilities of decarboxylation of one of the carboxyl groups, which takes place under the conditions of reactions characterized by a radical mechanism. Using mercapto-pyridine N-oxide and methoxycarbonyltricyclo[3.3.0.03,7]octane-1-carboxylic acid, an activated ester (Barton's ester) was obtained and a radical decarboxylation reaction was carried out in the presence of 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane to obtain of 5-iodotricyclo[3.3.0.03,7]octane-1-carboxylic acid (the yield was 82% in two stages). The obtained compound has a high potential for further studies of the reactivity of the corresponding alkyl halides. Also, the successful outcome of the reaction, which is characterized by a radical mechanism, indicates the encouraging stability of the studied structural element under the given conditions. The next stage of the research on functionalization was the study of the possibilities of the synthesis of mono-functional tricyclo[3.3.0.03,7]octane derivatives, which stands out from the concept of ortho-disubstituted derivatives as an isosteric replacement of the benzene ring, but may be interesting as a study of the obtained derivatives in comparison with corresponding adamantane derivatives. At the first stage of this part of the study, tricyclo[3.3.0.03,7]octane-1-carboxylic acid was obtained using an approach similar to the above, with the difference that chloroform was used as a source of hydrogen radicals. The obtained compound was synthesized with a yield of >85% in two steps. Further transformations of the obtained carboxylic acid included classical transformations of this functional group: radical decarboxylation with the further obtaining of 1-iodotricyclo[3.3.0.03,7]octane, which can be used as a model object for further research using various reaction conditions in which classical alkyl halides are capable of entering; carrying out the Curtius reaction with the preparation of tricyclo[3.3.0.03,7]octan-1-amine (which can be the object of research of antiviral activity, as an analog of amantadine); two-stage synthesis of tricyclo[3.3.0.03,7]octan-1-yl)methanamine, which includes the stages of amide coupling and reduction, respectively (this compound can also be studied as an analogue of known aminoadamantanes, which have been studied for antiviral activity). The final stage of the dissertation research was the development of synthetic procedures for the derivatization of tetrahydropentalene-2,5(1H,3H)-dione - the starting building block both for the synthesis of tricyclo[3.3.0.03,7]octane derivatives and for the preparation of unrelated compounds with the main topic of the dissertation research, but those that may be of scientific interest, such as analogues of known biologically active compounds, such as carbocycline, cylinderamide, klinprost, geodin A, which have the corresponding structural element of bicyclo[3.3.0]octane in their structure. This part of the dissertation research includes a description of approaches to the synthesis of a number of mono- and difunctional derivatives of bicyclo[3.3.0]octane, and each of the obtained substances has its own potential to enrich the chemical space in this direction of research, or can be used as a starting substance for further transformations of functional groups. As a result of research into the possibilities of the derivatization of tetrahydropentalene-2,5(1H,3H)-dione, synthetic procedures were developed for the synthesis of multigram (and in the case of tetrahydropentalene-2,5(1H,3H)-dione, known synthetic procedures for the synthesis of kilogram quantities of the indicated compounds) of quantities of selected derivatives, and some of the obtained substances were synthesized in the form of individual diastereomers.uaтрицикло[3.3.0.037]октанбіоізостеримеханістичні дослідженнябудівельні блокифункціоналізаціядериватизаціяtricyclo[3.3.0.037]octanebioisosteresmechanistic studiesbuilding blocksfunctionalizationderivatizationДисертація