Ляшук Олександр СергійовичВоловенко Юліан Михайлович2024-06-072024-06-072024Ляшук О.С. Реакції [2+2] та [3+2] циклоприєднання ненасичених боронатів : ди. … д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / Ляшук Олександр Сергійович. – Київ, 2024. – 135 с.УДК [547.513+547.743.1]:546.27https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/1724Дисертаційна робота присвячена вивченню реакцій циклоприєднання ненасичених боронатів (зокрема, заміщених вінілта етинілборонатів) з метою синтезу нових насичених або мононенасичених (гетеро)циклічних будівельних блоків для потреб медичної хімії. Розроблено метод циклоприєднання азометинового іліду до заміщених вінілборонатів з отриманням піролідин3боронатів.Було показано, що класичні варіації такого підходу – використання каталітичних кількостей трифлуороцтової кислоти за нормальних умов або еквівалентних кількостей флуориду літію в киплячому ацетонітрилі – є лише обмежено придатними для заміщених субстратів, в зв’язку з чим було проведено суттєву оптимізацію протоколу. За результатами цієї оптимізації було виявлено, що оптимальними умовами реакції циклоприєднання вінілборонатів та азометинового іліду є використання флуориду літію у якості промотора та ДМСО як розчинника за нагрівання до 110 °С. Продемонстровано універсальність даного підходу на широкому колі заміщених субстратів, зокрема на моно, дита тризаміщенихвінілборонатах, у випадку ендота екзоциклічних подвійних зв’язків, у присутності трифлуорометильної, естерної, захищених карбонільної та аміногруп – загалом понад 30 об’єктів із виходами цільових продуктів 34–92%. Серед недоліків даного підходу можна вказати певну чутливість до електронної природи замісників – у випадку електрозбагачених алкенів утворення цільового продукту спостерігалось лише у мінімальних кількостях або не спостерігалось взагалі. Було розкрито потенціал розробленого методу для промислового синтезу такого роду будівельних блоків. Після певної оптимізації синтетичної процедури цільові сполуки було синтезовані на масштабі до 130 г після очистки простою кристалізацією із виходами, що порівнювані з лабораторними масштабами реакції. Крім того, було проведено ряд перетворень отриманих сполук (зокрема, заміна захисту основних функціональних груп, окиснення та арилювання по зв’язку С–В, тощо), що ще більше розкрило потенціал такого типу сполук. Досліджено взаємодію алкінілборонатів з прекурсором азометинового іліду з утворенням Δ3піролін3боронатів або біспіролідинборонатів. На відміну від мононенасичених аналогів – вінілборонатів, алкінілборонати проявляли значно більшу активність у даному перетворенні. Дані об’єкти показали значну реакційноздатність за м’яких умов генерування азометинового іліду (ТФО, –10 °С), при цьому за більш жорстких спостерігався швидкий розклад вихідних сполук до неідентифікованої суміші речовин. Було показано, що для цього перетворення суттєвий вклад у реакційну здатність має характер замісника на протилежному до боропінаколату боці етину. Так, в той час як для Н, алкілчи ТМСзаміщених боронатів реакція відбувалась із гарними виходами цільових мононенасичених будівельних блоків (35–75%), арилзаміщені боронати виявились індиферентними до азометинового іліду за умов реакції. Також варто відмітити, що жодне варіювання умов реакції чи використання більш стабільних аналогів арилалкінілборонатів (трифлуороборатних солей, МІДА чи диамінонафталінових похідних) не дозволило отримати цільовий продукт хоча б і з мінімальним виходом. Подальші спроби анелювати друге піролідинове кільце до утвореного подвійного зв’язку Δ3піролінборонатів виявили досить суттєві обмеження не тільки для замісників ароматичного характеру, але і для ряду алкільних замісників (таких як третбутильний, метильний і циклопропільний). Цей факт може свідчити як про певні стеричні обмеження, що накладають ці замісники, так і про певні критичні для реакції циклоприєднання значення електронної густини на подвійному зв’язку Δ3піролінборонату у випадку електронодонорних замісників. Було вивчено можливість мультиграмового синтезу запропонованих сполук на прикладі найпростішого алкінілборонату і продемонстровано відносну невибагливість розробленого методу до масштабу проведення реакції. Крім того, ряд перетворень обох запропонованих типів бороорганічних сполук, включаючи зміну захисних груп, каталітичне відновлення подвійного зв’язку, реакції Сузукі та Цвейфеля–Агарвала показали достойний синтетичний потенціал таких об’єктів. Досліджено реакцію фотохімічного [2+2] циклоприєднання алкінілборонатів та малеїнімідів з метою синтезу циклобутенових похідних органоборонатів. Було знайдено, що реакція проходить швидше за аналогічне перетворення вініліборонатів та з відносно високими виходами. Що цікаво, реакція виявилась надзвичайно толерантною до функціональних груп в обох компонентах, включаючи незахищені гідроксита карбоксильну групи, а також протоновану аміногрупу. Варто зазначити, що основним побічним продуктом при синтезі циклобутенборонатів є продукт його подальшої взаємодії із новою молекулою малеїніміду, що призводило до утворення борильованих похідних 2ладерану. В той час як оптимізація умов дозволила мінімізувати вихід такого продукту для алкілзаміщених алкінілборонатів, для арилзаміщених похідних виділити проміжний циклобутенборонат виявилось неможливим. Більше того, в залежності від електронних характеристик ароматичного ядра відбувалось утворення або боровмісного(для електродефіцитних), або протодеборильованого 2ладерану (для випадку параметоксизаміщеного бензену) або взагалі осмолення реакційної суміші. Було синтезовано боровмісний аналог відомого лікарського засобу Талідоміду. На основі даних рентгеноструктурного аналізу основоположної структури отриманої сполуки, його насиченого циклобутанового аналогу та літературних даних власне лікарського засобу було встановлено потенційну можливість біоізостерної заміни бензенового фрагменту оригінального препарату новим скафолдом, який має покращені фізикохімічні властивості (такі як значення cLogP та Sw). Механістичні особливості фотохімічного синтезу циклобутенборонатів було розкрито серією експериментів, що включало в себе вивчення реакції в умовах наявності гасників радикалів або триплетних збуджених станів, аналіз спектрів абсорбції та емісії в УФ та видимому спектрі випромінювання, порівняльний аналіз виходів реакції у присутності фотосенсибілізаторів органічної та неорганічної природи, а також за умов використання випромінювання різних довжин хвиль. Було виявлено, що реакція в основному розпочинається з переносу триплетного стану сенсибілізатора на молекулу малеїніміду, продовжується формуванням бірадикального інтермедіату з переважним утворенням αборильного радикалу і подальшою циклізацією після кросингу радикалів. Особливу реакційну здатність арилзаміщених алкінілборонатів було обґрунтовано пониженим у порівнянні з вихідним алкіном значенням НВМО проміжного циклобутену, що призвело до більш ефективної взаємодії останнього із малеїнімідом.The dissertation work is devoted to the study of underexplored cycloaddition reactions of unsaturated boronates (in particular, substituted vinyl and ethynyl boronates) resulting in new saturated or monounsaturated (hetero)cyclic building blocks for the medical chemistry purposes. A method of azomethine ylide cycloaddition to substituted vinyl boronates giving pyrrolidine3boronates was developed. Classical variations of this approach – using catalytic amounts of trifluoroacetic acid under normal conditions or equivalent amounts of lithium fluoride in refluxing acetonitrile – were shown to be only limitedly suitable for substituted substrates. Due to the insufficient obtained results, an extensive optimization study of the protocol was carried out. According to the results of this optimization, the optimal reaction conditions for the cycloaddition of vinyl boronates and azomethine ylide were found. In particular, the use of lithium fluoride as a promoter and DMSO as a solvent under heating to 110 °C allowed significantly increase the yield and purity of the tested compound. The universality of this approach was demonstrated on a wide range of substituted substrates, in particular on mono, di, and trisubstituted vinyl boronates, endoand exocyclic double bonds, in the presence of trifluoromethyl, ester, protected carbonyl and amino groups. In total, more than 30 objects were tested in this transformation under developed conditions giving target products in 34–92% yield. Among the weak points of this approach, one should mention a sensitivity to the electronic nature of the substituents – in the case of electroNenriched alkenes, the formation of the target product was observed only in minimal amounts or was not observed at all. The potential of the developed protocol for the multigram synthesis and industrial application of these building blocks was revealed. After some optimization of the synthetic procedure, the target compounds were synthesized on a multigram scale (up to 130 g) after purification by simple crystallization with yields comparable to the laboratory scale reaction. In addition, a number of postsynthetic transformations were carried out (in particular, replacement of the protection group on the main functionalities, oxidation and arylation of the C–B bond, etc.), which further revealed the potential of this type of compounds. The interaction of alkynyl boronates with an azomethine ylide precursor with the formation of Δ3pyrroline3boronates or bispyrrolidineboronates was investigated. Unlike monounsaturated analogues – vinyl boronates, alkynyl boronates showed much greater activity in this transformation. These objects showed significant reactivity under mild conditions for the generation of azomethine ylide (TFA, – 10 °С). At the same time, rapid decomposition of the starting material into a mixture of unidentified compounds was observed under harsher conditions. It was shown that for this transformation, a significant impact of the substituent nature on the opposite side of ethyne on the reaction outcome. Thus, while H, alkyl, or TMSsubstituted boronates smoothly produced the target monounsaturated building blocks in good yields (35–75%), arylsubstituted boronates were found to be inert to azomethine ylide under the reaction conditions. It is also worth noting that nor variation of the reaction conditions nor use of more stable analogues of arylalkynyl boronates (trifluoroborate salts, MIDA or diaminonaphthalene derivatives) allowed to obtain the target product at least with a minimal yield. Further attempts to add the second pyrrolidine ring to the formed double bond revealed significant limitations not only for aromatic substituents, but also for a number of alkyl substituents (i.e. tertbutyl, methyl and cyclopropyl). This fact may indicate both substituents steric restrictions and values of the electron density on the pyrrolineboronate double bond are critical for the cycloaddition reaction in the presence of electrondonating substituents. The possibility of multigram synthesis of the proposed compounds was studied on the example of simplest alkynyl boronate. The reliability of the developed method for the reaction scaleup was demonstrated. In addition, a number of transformations of both proposed types of compounds, including the exchange of protecting groups, catalytic reduction of the double bond, Suzuki and Zweifel–Aggarwal reactions showed the synthetic potential of the prepared compounds. The photochemical [2+2] cycloaddition reaction of alkynylboronates and maleimides was studied aimed for the synthesis of cyclobutenecontaining organoboronates. The reaction was found to proceed faster and in relatively high yields, comparably to analogous transformation with vinylboronates. Interestingly, the transformation was found to be extremely tolerant to side functionalities in both components of the reaction, including unprotected hydroxyand carboxyl groups, as well as a protonated amino group. It is worth noting that the main byproduct in the synthesis of cyclobuteneboronates is the product of subsequent interaction of the latter compound with another maleimide molecule, which led to the formation of borylated derivatives of 2ladderane. While optimization of the reaction conditions minimized the yield of byproduct for alkylsubstituted alkynylboronates, isolation of the intermediate cyclobuteneboronate for arylsubstituted derivatives was found impossible. Moreover, depending on the electronic character of the aromatic ring, the formation of either boronatederived (for electrondeficient), protodeborylated 2ladderane (in the case of paramethoxybenzene) or even tarification of the reaction mixture were observed. A boron analogue of the wellknown drug Thalidomide was synthesized. On the basis of Xray analysis of the parent cyclobutene structure, its saturated cyclobutane analogue and literature data of the drug itself, the potential possibility of bioisosteric replacement of the benzene fragment of the original drug with a new scaffold was envisaged. Calculated physicochemical properties (such as cLogP and Sw values) also demonstrated the opportunities of the novel scaffold. The mechanistic considerations on the photochemical synthesis of cyclobuteneboronates were made after a series of experiments, which included the study of the reaction in the presence of radical or triplet excited states quenchers, the analysis of UVVis absorption and emission spectra, comparative analysis of reaction yields in the presence of organic and inorganic photosensitizers, as well as performing the reaction under irradiation with different wavelengths. It was found that the reaction mainly begins with the the triplet state transfer from the sensitizer to the maleimide molecule, continues with the formation of a biradical intermediate with the predominant formation of an αboryl radical, and further cyclization after the intersystem crossing of the radicals. The special reactivity of arylsubstituted alkynylboronates was justified by the reduced value of the HOMO of the intermediate cyclobutene compared to the original alkyne, which led to a more effective interaction of the latter with maleimide.uaборонатициклоприєднанняазометиновий ілідпіролідинпіролінциклобутенфотохіміябіциклічні сполукибудівельні блокиС–С сполученняboronatescycloadditionazomethine ylidepyrrolidinepyrrolinecyclobutenephotochemistrybicyclic compoundsbuilding blocksC–C couplingДисертація