Малащук, Андрій СергійовичАндрій СергійовичМалащукГригоренко, Олександр Олегович2025-09-112025-09-112025-06-20Малащук А. С. Функціоналізовані спіро[2.3]гексани, спіро[3.3]гептани та їх монофлуоровані аналоги : дис. ... доктора філософії в галузі хімії : 102 Хімія. Київ, 2025. 203 с.УДК (547.512+547.513)+547.221https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/7664Малащук А. С. Функціоналізовані спіро[2.3]гексани, спіро[3.3]гептани та їх монофлуоровані аналоги. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2025. Дисертаційна робота присвячена синтезу, фізико-хімічним властивостям та потенційним застосуванням нових циклічних α-амінокислот, діамінів і флуорованих сполук на основі спіроциклічних каркасів, а саме спіро[2.3]гексану та спіро[3.3]гептану. Основна увага зосереджена на розробці ефективних синтетичних підходів до отримання цих структурно унікальних молекул, вивченні їхніх кислотно-основних характеристик, ліпофільності, водорозчинності та ізостерних властивостей. Досліджено синтез і фізико-хімічні властивості нових α-амінокислот на основі спіро[2.3]гексану та спіро[3.3]гептану. Використання циклічних амінокислот привертає дедалі більшу увагу через їхню здатність підвищувати селективність і біологічну активність лікарських сполук. Зокрема, похідні циклоалканів демонструють покращені фізико-хімічні характеристики завдяки підвищеній жорсткості структури, що дозволяє ефективніше фіксувати просторове розташування функціональних груп. Синтез амінокислот здійснено двома основними методами: модифікацією відповідних діестерів через перегрупування Курціуса та класичним методом Бюрхера–Бергса з утворенням гідантоїнів. Обидва підходи дозволили отримати цільові сполуки з високими виходами (до 92%) та можливістю масштабування до 22.5 г. Визначено кислотно-основні характеристики нових амінокислот, зокрема ізоелектричні точки (pI), які виявилися близькими до значень природних амінокислот, таких як валін і метіонін. Дослідження показало, що введення спіроциклічного фрагмента спричиняє зниження pI в середньому на 0.2 одиниці порівняно з моноциклічними аналогами, що головним чином пояснюється змінами кислотності протонованої аміногрупи. Запропоновані синтетичні підходи є ефективними для отримання структурно унікальних амінокислот, які можуть бути використані в медичній хімії та розробці нових біоактивних молекул. Результати роботи свідчать про перспективність спіроциклічних α-амінокислот як будівельних блоків для фармацевтичних досліджень і дизайну нових лікарських засобів. Досліджено синтез і структурний аналіз монозахищених похідних діамінів на основі 1,5-дизаміщених (аза)спіро[2.3]гексанових каркасів. Ці сполуки привертають увагу як перспективні будівельні блоки для медичної хімії, оскільки вони можуть виступати як ізостерні аналоги насичених карбо- і гетероциклічних систем. Основна мета дослідження полягала у розробці ефективного синтетичного підходу для отримання таких сполук у грамових кількостях, а також у забезпеченні можливості діастереоселективного синтезу карбоциклічних представників. Синтетична стратегія включала побудову спіроциклічних каркасів через реакцію Корі-Чайковського та родій-каталізоване циклопропанування, що дозволило отримати ключові проміжні сполуки з помірними виходами. Подальші перетворення передбачали гідроліз, перегрупування Курціуса та селективне зняття захисних груп, що призвело до синтезу монозахищених похідних діамінів у високих виходах. Успішно здійснено діастереомерне розділення продуктів та встановлено їхню відносну конфігурацію методами спектроскопії ЯМР і рентгеноструктурного аналізу. Структурний аналіз показав, що отримані (аза)спіро[2.3]гексанові сполуки значно відрізняються за тривимірною геометрією від класичних циклічних амінів. Аналіз графіків вихідних векторів (EVP) дозволив визначити їхню позицію в хімічному просторі та встановити потенційну ізостерність із 1,3-дизаміщеними п'яти- та шестичленними кільцями. Додатково вивчено конформації, спостережені у кристалічному стані для двох різних діастереомерів похідних 1,5-діаміногексану, показують можливість їх застосування у дизайні пептидоміметиків, що містять β-повороти та β-листи, відповідно. Результати демонструють, що 1,5-дизаміщені (аза)спіро[2.3]гексани є структурно унікальними молекулами, які можуть знайти застосування в біоорганічній та медичній хімії як нові ізостери для розробки біоактивних сполук і лікарських засобів. Досліджено синтез, фізико-хімічні властивості та потенційні застосування флуорованих циклобутанів та їх біциклічних аналогів – спіро[3.3]гептанів. Флуоровані циклобутани є важливими структурними елементами в медичній хімії, оскільки поєднують у собі низьку молекулярну масу, конформаційну жорсткість і можливість тонкого регулювання електронних та стеричних ефектів. Аналіз літературних даних показав, що монофлуоровані 3-заміщені циклобутани широко використовуються у фармацевтиці, тоді як їх 2-заміщені аналоги є значно менш доступними, що вказує на обмеженість синтетичних підходів до їх отримання. Розроблено ефективний багатограмовий синтез функціоналізованих 2- та 3-флуороциклобутанів, що базується на стратегічному використанні флуорування на ранніх стадіях синтезу. Зокрема, ключові карбонові кислоти отримано двома альтернативними методами: нуклеофільним флуоруванням або флуордеборилюванням. Подальші функціональні перетворення дозволили синтезувати широкий набір будівельних блоків, включаючи спирти, аміни, броміди, нітрили та сульфонілхлориди, що можуть бути використані в розробці лікарських засобів. Для низки ключових сполук проведено хроматографічне розділення діастереомерів, що дозволило отримати чисті ізомери та вивчити їхні відмінності у фізико-хімічних параметрах. Подальше дослідження було зосереджене на конформаційно обмежених біциклічних похідних – 6-флуороспіро[3.3]гептанах, які виступають перспективними ізостерами циклогексанових систем. Використовуючи конвергентну синтетичну стратегію у багатограмовій кількості (до 302 г), отримано широкий спектр моно- та біфункціоналізованих похідних 6-флуороспіро[3.3]-гептану, серед яких карбонові кислоти, аміни, альдегіди, алкіни та борорганічні сполуки. Зокрема, було продемонстровано можливість енантіоселективного розділення цих сполук, що відкриває перспективи для їх застосування в асиметричному синтезі та 19F-міченні пептидів. Аналіз фізико-хімічних властивостей показав, що введення флуору суттєво впливає на кислотно-основні характеристики (pKa), ліпофільність (LogP) та водорозчинність. Визначено, що монофлуорування збільшує кислотність як карбонових кислот, так і амінів, а також знижує значення LogP, роблячи сполуки більш гідрофільними. Вивчено вплив положення флуору та відносної просторової орієнтації на фізико-хімічні властивості відповідних монофлуорованих похідних шляхом вимірювання значень pKa та logP. Особливо цікавою виявилася стабілізація протонованих форм цис-ізомерів через слабкі X–H…F взаємодії, що може бути важливим для фармакокінетичних властивостей майбутніх лікарських засобів. Для оцінки можливостей створених сполук у медичній хімії проведено аналіз LLAMA, який показав, що 6-флуороспіро[3.3]гептани мають найнижчий штраф за подібність до лідів (LLP) порівняно з нефлуорованими та дифлуорованими аналогами, а також з циклогексановими похідними. Це свідчить про їхній високий потенціал у розробці нових біоактивних молекул. Крім того, векторний аналіз вихідних груп (EVP) підтвердив, що ці сполуки займають унікальну позицію в хімічному просторі ізостерних заміщень. Таким чином, запропоновано нові ефективні підходи до отримання флуорованих циклобутанів і спіро[3.3]гептанів, що розширює можливості їх використання в медичній хімії. Отримані результати можуть бути корисними для розробки лікарських засобів та створення нових фармакофорних фрагментів, що включають структурно жорсткі флуоровані каркаси.Malashchuk A. Functionalized spiro[2.3]hexanes, spiro[3.3]heptanes and their monofluorinated analogs. – Manuscript. Thesis for the degree of Doctor of Philosophy by specialty 102 – chemistry. – Taras Shevchenko National University of Kyiv of MES of Ukraine, Taras Shevchenko National University of Kyiv of MES of Ukraine, Kyiv, 2025. The dissertation work is devoted to the synthesis, physicochemical properties, and potential applications of novel cyclic α-amino acids, diamines, and fluorinated compounds based on spirocyclic frameworks, specifically spiro[2.3]hexane and spiro[3.3]heptane. The primary focus is on the development of efficient synthetic approaches for obtaining these structurally unique molecules, as well as on the study of their acid-base characteristics, lipophilicity, water solubility, and isosteric properties. The synthesis and physicochemical properties of novel α-amino acids based on spiro[2.3]hexane and spiro[3.3]heptane were studied. The use of cyclic amino acids is attracting increasing attention due to their ability to enhance the selectivity and biological activity of pharmaceutical compounds. In particular, cycloalkane derivatives exhibit improved physicochemical characteristics due to their increased structural rigidity, which allows for more effective spatial fixation of functional groups. The target amino acids were synthesized using two main methods: modification of the corresponding diesters via the Curtius rearrangement and the classical Bücher–Bergs method involving hydantoin formation. Both approaches enabled the production of target compounds with high yields (up to 92%) and scalability up to 22.5 g. The acid-base characteristics of the novel amino acids were determined, including their isoelectric points (pI), which were close to those of natural amino acids, i.e. valine and methionine. The study revealed that the introduction of a spirocyclic fragment resulted in an average pI decrease of 0.2 units compared to monocyclic analogs, primarily due to changes in the acidity of the protonated amino group. The proposed synthetic approaches are effective for obtaining structurally unique amino acids that can be utilized in medicinal chemistry and the development of new bioactive molecules. The results indicate the potential of spirocyclic α-amino acids as building blocks for pharmaceutical research and drug design. The synthesis and structural analysis of mono-protected diamine derivatives based on 1,5-disubstituted (aza)spiro[2.3]hexane frameworks were explored. These compounds are of interest as promising building blocks for medicinal chemistry, as they can serve as isosteric replacements for saturated carbo- and heterocyclic systems. The goal of this study was to develop an efficient synthetic approach for obtaining these compounds in gram-scale quantities, as well as to ensure the possibility of diastereoselective synthesis of carbocyclic representatives. The synthetic strategy involved the construction of spirocyclic frameworks via the Corey-Chaykovsky reaction and rhodium-catalyzed cyclopropanation, yielding key intermediates with moderate yields. Subsequent transformations included hydrolysis, Curtius rearrangement, and selective deprotection, leading to the synthesis of mono-protected diamine derivatives in high yields. Diastereomeric separation of the products was successfully performed, and their relative configuration was established using NMR spectroscopy and X-ray crystallographic analysis. Structural analysis demonstrated that the obtained (aza)spiro[2.3]hexane compounds significantly differ in three-dimensional geometry from classical cyclic amines. An analysis of exit vector plots (EVP) was conducted to determine their position in chemical space and establish their potential isosterism with 1,3-disubstituted five- and six-membered rings. Additionally, the conformations observed in the crystalline state for two different diastereomers of 1,5-diaminohexane derivatives suggest their applicability in the design of peptidomimetics containing β-turns and β-sheets, respectively. The results demonstrate that 1,5-disubstituted (aza)spiro[2.3]hexanes are structurally unique molecules with potential applications in bioorganic and medicinal chemistry as novel isosteres for the development of bioactive compounds and pharmaceuticals. The synthesis, physicochemical properties, and potential applications of fluorinated cyclobutanes and their bicyclic analogs, e.g. spiro[3.3]heptanes, were studied. Fluorinated cyclobutanes are essential structural elements in medicinal chemistry, as they combine low molecular weight, conformational rigidity, and the ability to finely tune electronic and steric effects. A review of the literature indicated that mono-fluorinated 3-substituted cyclobutanes are widely used in pharmaceuticals, whereas their 2-substituted analogs are significantly less accessible, highlighting the limitations of synthetic approaches for their production. An efficient gram-scale synthesis of functionalized 2- and 3-fluorocyclobutanes was developed, based on the strategic use of fluorination at early synthetic stages. Specifically, key carboxylic acids were obtained using two alternative methods: nucleophilic fluorination or fluorodeboronation. Subsequent functional transformations enabled the synthesis of a broad range of building blocks, including alcohols, amines, bromides, nitriles, and sulfonyl chlorides, which can be utilized in drug development. For several key compounds, chromatographic separation of diastereomers was performed, allowing for the isolation of pure isomers and the study of their differences in physicochemical parameters. Further research focused on conformationally constrained bicyclic derivatives—6-fluorospiro[3.3]heptanes—which serve as promising isosteres of cyclohexane systems. Using a convergent synthetic strategy, large-scale (up to 302 g) production of a diverse set of mono- and bifunctionalized 6-fluorospiro[3.3]heptane derivatives was achieved, including carboxylic acids, amines, aldehydes, alkynes, and organoboron compounds. Notably, the possibility of enantioselective separation of these compounds was demonstrated, opening up prospects for their application in asymmetric synthesis and 19F-labeling. Physicochemical property analysis revealed that fluorine introduction significantly influences acid-base characteristics, lipophilicity, and water solubility. It was determined that monofluorination increases the acidity of both carboxylic acids and amines while reducing the LogP value, making the compounds more hydrophilic. The effect of fluorine position and relative spatial orientation on the physicochemical properties of the corresponding monofluorinated derivatives was studied by measuring pKa and logP values. Particularly interesting was the stabilization of protonated forms of cis-isomers via weak X–H...F interactions, which may be relevant for the pharmacokinetic properties of future pharmaceuticals. To evaluate the potential of the synthesized compounds in medicinal chemistry, a LLAMA analysis was conducted, indicating that 6-fluorospiro[3.3]heptanes exhibit the lowest lead-likeness penalty (LLP) compared to non-fluorinated and difluorinated analogs, as well as cyclohexane derivatives. This suggests their high potential in the modern development of pharmaceutical agents. Furthermore, an exit vector plot (EVP) analysis confirmed that these compounds occupy a unique position in the chemical space of isosteric replacements. Thus, novel efficient approaches for obtaining fluorinated cyclobutanes and spiro[3.3]heptanes have been proposed, expanding their applicability in medicinal chemistry. The obtained results may be valuable for drug discovery and the development of novel pharmacophoric fragments incorporating structurally rigid fluorinated frameworks.ukорганічний синтезкарбоциклиспіроциклициклопропанициклобутанигетероциклиазетидинифлуорбудівельні блокифізико-хімічні властивостікислотністьліпофільністьorganic synthesiscarbocyclesspirocyclescyclopropanescyclobutanesheterocyclesazetidinesfluorinebuilding blocksphysicochemical propertiesaciditylipophilicityДисертація