Selective introduction of an alkyl substituent into αposition of carbonyl compounds - Фролов Андрій Іванович (My University, 2024)
The thesis is devoted to elaboration of αalkylation methods of carbonyl compounds. Major synthetic results include synthesis of enaminones at amounts of 100200 g with their following modification via interaction with organometallic reagents and/or catalytic hydrogenation. A scalable, concise, relatively simple, safe and economically reasonable synthetic sequence for introduction of methyl, primary alkyl and secondary alkyl groups into αposition of diverse carbonyl compounds. Optimal conditions for each step were designed after analysis of model experiment results as well as existing literature methods of enaminone synthesis and modification. After the optimization stage, the chosen conditions were applied to the representative array of substrates, mainly nonaromatic endocyclic ketones that are investigated in Part 2 and Part 3. Scope and limitations of the method were explored. Both positive and negative results were explained. In case of unclear stereochemistry, configuration of the products was determined by either Xrays diffraction or 2D ЯМР experiments. The enamination step (that is the first one in all the synthetic sequences) was tested on more than 50 substrates. Advantages and disadvantages of basic enamination reagents, namely Bredereck’s reagent and DMFDMA, were explored. High selectivity of the enamination reaction was explained. Less sterically hindered positions and those ones with more acidic protons are more reactive. Limitations for enamination of sterically restricted substrates, some organosulfur compounds and substances that contain an unconjugated heterocyclic fragment –(С=О)–СH2–О–. Depending on substrate reactivity, solubility and thermal stability, a few enamination procedures were elaborated. Scope of each procedure was determined. Despite of seeming simplicity, catalytic reduction step reaction required the most extensive optimization. Influence of different catalysts, solvents and substrate concentrations were investigated. It was established that acetone is the best solvent due to its reductability on the active sites of the palladium catalyst and therefore ability to block inhibit possible side reduction reactions. The hypothesis assuming acetone participation was verified by model experiments. Limitations for the hydrogenation step were established. The latest include presence of readily reductable fragments, rigid sterically crowded carcasses that block or hinder substratecatalyst and presence of catalytic poisons in the reaction mixture. Majority of the hydrogenation reactions were conducted in mild conditions (room temperature and atmospheric hydrogen pressure) that enable procedure application for sensitive substrates. For the few enaminones requiring harsher conditions, optimal values of temperature and pressure were selected. The other way of enaminone transformation consisted of interaction with Grignard reagents with alkyl (methyl, ethyl, isopropyl), cycloalkyl (cyclopropyl, cyclohexyl) and aromatic (phenyl) substituent. In spite of enormous variety (over 300) of the compounds that can be potentially synthetized, not all of them were actually obtained. Only the synthesis leading to interesting products, expanding of the scope or better understanding of the reaction were performed. Particularly, applicability of the method for modification of polyfunctional natural compounds and high chemoselectivity of Grignard reagents under the selected conditions. Tolerance was shown towards lactone function, slightly acidic (e. g. in the other αposition to the carbonyl group) protons, α,α’difluorinated ketone etc. Optimal temperature for every substratereagent couple was selected as the reaction should proceed fast enough, however, without significant side product formation. The obtained α,βunsaturated ketones were hydrogenated on the palladium catalyst and therefore applicability of the method for introduction of primary alkyl substituents was shown. Mild reaction conditions allowed hydrogenation of the substrates containing a cyclopropane ring. Also, α,βunsaturated ketones were treated with in situ generated organocopper reagents that tend to form exclusively 1,4addition products in contrast to Grignard reagents affording mixtures of 1,2and 1,4addition products. Successful formation of the ketones containing secondary substituents in αposition showed the applicability of the method for their synthesis. Every step among the abovementioned was scaled up for multigram synthesis. Finally, an attempt to introduce a tertiary substituent into αposition was taken. In order to perform the synthesis, enamination with DMADMA instead of DMFDMA was performed. The yield was much worse, however, this step worked. But all attempts to get the corresponding α,βunsaturated ketone via treatment with organometallic reagents have failed. The fact the method is not applicable for synthesis of the ketones with a tertiary substituent in the αposition was proven with an independent model experiment. In summary, an easy, economically reasonable and convenient method for construction of methyl, primary and secondary alkyl substituents in αposition of diverse carbonyl compounds, particularly nonaromatic endocyclic ketones, was elaborated.

Дисертаційна робота присвячена розробці методів αалкілування карбонільних сполук. Основним синтетичним результатом стало одержання єнамінонів у кількостях 100200 г, та їх подальша модифікація шляхом взаємодії з металоорганічними реагентами та/або кататалітичного відновлення. Таким чином було розроблено коротку, просту у виконанні, відносно безпечну і дешеву та легко масштабовану послідовність стадій для введення метильної, первинних алкільних та вторинних замісників в αположення різноманітних карбонільних сполук. Базуючись на одержаних даних щодо реакційності модельних субстратів, а також вже описаних у літературі методах синтезу та модифікації єнамінонів, було підібрано оптимальні умови проведення кожної стадії. Після етапу оптимізації, визначені умови було застосвано до репрезентативної множини субстратів, переважно неароматичних ендоциклічних кетонів, вивченню яких присвячено Розділ 2 та Розділ 3. Таким чином було досліджено межі успішного застосування методу і коло «проблемних» субстратів, для яких послідовність не працює або працює недостатньо ефективно. Як позитивні, так і негативні результати було пояснено. У разі можливості утворення стереоізомерів, будову одержаних продуктів було підтверджено методами рентгеноструктурного аналізу та двовимірної ЯМРспектроскопії. Стадію єнамінування, з якої починаються всі синтетичні послідовності, було проведено для значної (понад 50) кількості субстратів, виявлено переваги й недоліки єнамінуючих агентів, які проявляють основні властивості – реагенту Бредерека та DMFDMA. Пояснено високу селективність реакції єнамінування, оскільки процес протікає за положенням з більш рухливими атомами Гідрогену та меншими стеричними утрудненнями. Виявлено обмеження для єнамінування стерично утруднених субстратів, певних сульфурорганічних сполук та гетероциклічного фрагмента –(С=О)–СH2–О–, неспряженого з ароматичним кільцем. Залежно від реакційної здатності, термічної стійкості та розчинності субстратів, було розроблено декілька різних процедур єнамінування та досліджено ареал застосування кожної з них. Стадія каталітичного відновлення єнаміну, незважаючи на свою оманливу простоту, потребувала найбільше ітерацій в процесі оптимізації. Було досліджено вплив каталізатора, розчинника та концентрації субстрату на перебіг реакції. Виявлено, що ацетон є найкращим розчинником через свою властивість відновлюватися на активних сайтах паладієвого каталізатора і таким чином блокуючи їх участь у побічних процесах відновлення. Гіпотезу про участь ацетону в реакції підтверджено за допомого модельних експериментів. Встановлено обмеження реакції гідрування, а саме наявність інших фрагментів, здатних легко відновлюватися, стерично утруднених каркасів, які заважають координації субстрату з каталізатором, присутність каталітичних отрут у реакційній суміші. Більшість реакцій гідрування було проведено в м’яких умовах (за кімнатної температури та атмосферного тиску водню), що уможливлює використання методу для лабільних субстратів; для єнамінонів, які гідруються за жорсткіших умов, підібрано оптимальні значення тиску та температури. Іншим шляхом перетворення єнамінонів була їх взаємодія з реактивами Гріньяра з алкільними (метил, етил, ізопропил), циклоалкільними (циклопропил, циклогексил) та ароматичним (феніл) замісником. Зважаючи на значну кількість (понад 300) ймовірних комбінацій реагентів, було проведено не всі можливі синтези, а лише ті, які ведуть до цікавих продуктів або розширення меж застосування реакції. Зокрема, показано застосовність методу для модифікації поліфункціональних природних сполук та значну хемоселективність реактивів Гріньяра в підібраних умовах (проведено реакції у присутності лактону, рухливих атомів Гідрогену, α,α’дифторкетону). Для кожної пари субстратреагент підібрано температуру, за якої реакція протікає з достатньою швидкістю, але без значної кількості побічних продуктів. Одержані α,βненасичені кетони було прогідровано на паладієвому каталізаторі, чим доведено придатність методу для введення різноманітних первинних замісників в αположення. Реакція протікала у м’яких умовах, що дозволило її застосування у присутності циклопропанового кільця. Також до α,βненасичених кетонів було приєднано згенеровані у реакційній суміші органокупрати, які схильні селективно вступати в 1,4приєднання на відміну від реактивів Гріньяра, здатних і до 1,4, і до 1,2приєднання. Утворення кетонів із вторинними замісниками в αположенні показало застосовність методу для синтезу цього класу сполук. Кожну з описаних стадій масштабовано для одержання продуктів у мультиграмових кількостях. Нарешті, було проведено спробу синтезу кетону з третинним замісником в αположенні. Для цього на стадії єнамінування узято DMADMA замість DMFDMA. Вихід у даному разі виявився набагато гіршим. Відповідно до задуму, одержаний єнамінон мав би прореагувати з металоорганічним реагентом з утворенням α,βненасиченого кетону, який би було перетворено на насичений кетон з третинним замісником в αположенні за допомогою органокупратного реагенту. Однак, синтезований єнамінон не вступав у бажане перетворення, натомість даючи складну суміш продуктів. Незастосовність методу для синтезу кетонів з третинним замісником в α5 положенні була підтверджена проведенням незалежного модельного експерименту. У підсумку, було розроблено простий, економічний та зручний метод для конструювання метильного, первинних алкільних та вторинних алкільних замісників у αположенні різноманітних карбонільних сполук, зокрема неароматичних ендоциклічних кетонів.
Cелективне введення алкільного замісника в αположення до карбонільної групи
Keywords: αалкілування; кетони; металоорганічні сполуки; гетероциклічні сполуки; будівельні блоки для медичної хімії; «магічний метил»; αalkylation; ketones; organometallics; heterocyclic compounds; building blocks for medicinal chemistry; “magic methyl”