Герасимчук, Максим ВадимовичМаксим ВадимовичГерасимчукРябухін, Сергій Вікторович2025-09-172025-09-172025-07-16Герасимчук М. В. Препаративне використання реакції Петасіса для синтезу поліфункціоналізованих амінів : дис. ... доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2025. 117 с.УДК 547.233+547.466+547.313+547.822:542.9-044.962(043.3)https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/7739Герасимчук М.В. Препаративне використання реакції Петасіса для синтезу поліфункціоналізованих амінів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія. – Навчально-науковий інститут високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2025. Дисертаційна робота присвячена дослідженню та використанню реакції Петасіса для масштабованого синтезу поліфункціоналізованих амінів. Показано високу ефективність застосування комерційно доступного пінаколового естеру алілборонової кислоти в цій реакції, незважаючи на повідомлення про його низьку реакційну здатність. Досліджено можливість використання кетонів у реакції Петасіса, хоча вони не вважаються класичними субстратами для цього перетворення через їхню низьку активність. Продемонстровано можливість застосування цієї реакції до лінійних, циклічних та каркасних кетонів. Встановлено високу ефективність реакції Петасіса для циклічних кетонів незалежно від розміру циклу та наявності гетероатомів. Визначено межі препаративного застосування даної реакції. Розроблено протоколи масштабованого синтезу 1,1-дизаміщених гомоаліламінів за допомогою реакції Петасіса з використанням аміаку, а також три протоколи виділення для різних типів субстратів (залежно від температури кипіння та ліпофільності отриманого продукту), кожен з яких забезпечує ефективне відділення побічних продуктів реакції. Продемонстровано можливість отримання 1,1-дизаміщених гомоаліламінів у кількостях до 1.2 моль без застосування хроматографічного очищення. Оптимізовано реакцію Петасіса за участю первинних амінів, кетонів та пінаколового естеру алілборонової кислоти. Показано можливість використання широкого спектра органічних розчинників для проведення реакції. На модельному субстраті (4,4-гем-дифлуороциклогексаноні) здійснено синтез спіроциклічного піперидину та азепану шляхом послідовності реакцій Петасіса та метатезису алкенів. Також отримано спіроциклічний аміноестер за модифікованою синтетичною послідовністю. Адаптовано методики для масштабованого синтезу N,1,1- тризаміщених гомоаліламінів на основі послідовності реакцій Петасіса та метатезису алкенів. Продемонстровано високу ефективність методології для ацетону та набору аліциклічних і гетероциклічних кетонів різного розміру циклу. Отримані N,1,1-тризаміщені гомоаліламіни було успішно використано як вихідні сполуки для синтезу набору спіроциклічних аміноестерів у мультиграмових кількостях. Отримано бібліотеку з 7-ми нових спіроциклічних аміноестерів — будівельних блоків для потреб медичної хімії. Проведено постмодифікацію отриманих сполук для синтезу набору спіроциклічних амінокислот та їх N-Boc похідних. Адаптовано синтетичну послідовність для ефективного отримання похідних спіроциклічної діамінокислоти (похідна трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату). Отримані похідні амінокислот перетворено в монозахищені діаміни. Встановлено можливість спрямованого синтезу монозахищених діамінів із різним розташуванням захисної групи, отримано набір із п’яти монозахищених діамінів у мультиграмових кількостях. Проведено хемоінформатичний аналіз отриманих будівельних блоків. Показано можливість розширення хімічного простору шляхом їх поєднання з уже відомими монофункціональними будівельними блоками (амінами та кислотами що продемонстрували високу ефективність у реакціях амідного сполучення за даними попередніх експериментальних досліджень) через утворення амідних зв’язків. Встановлено мінімальний перетин хімічного простору між згенерованими сполуками та комерційно доступним набором Enamine In-Stock Screening Collection, що підтверджує унікальність нових будівельних блоків. Проведено аналіз набору згенерованих сполук із застосування сучасних методів комп’ютерної хімії, що підтвердило їхнє геометричне різноманіття. Розроблено синтетичні підходи для адаптації методології до отримання похідних недоступних або важкодоступних кетонів, зокрема циклопропанону та 3,3-гем-дифлуороциклобутанону. Розроблено альтернативний метод синтезу 1,1-дизаміщеного гомоаліламіну з 3,3-гем- дифлуороциклобутановим фрагментом. Показано можливість алкілування аміно групи при використанні Boc-захисту, а також застосування альтернативного методу відновлення подвійного зв’язку для запобігання розкриттю циклопропанового фрагмента. Синтезовано дві спіроциклічні NBoc амінокислоти — будівельні блоки для потреб медичної хімії. Розроблено новий підхід до синтезу δ,δ-спірозаміщених δ- амінокислот на основі поєднання реакцій Петасіса та крос-метатезису алкенів. Досліджено крос-метатезис алкенів за участю акрилової кислоти та її метилового естеру. Виявлено високі вимоги до чистоти субстратів у цій реакції. Встановлено, що фільтрування вихідних алкенів через силікагель є критично важливим для ефективного проходження реакції. Також доведено, що кристалізація акрилової кислоти безпосередньо перед реакцією є ключовим етапом у синтезі. Проведено масштабований синтез 6 насичених та 6 α,β-ненасичених δ,δ-дизаміщених δ-амінокислот.Herasymchuk M.V. Preparative use of the Petasis reaction for the synthesis of polyfunctionalized amines – Qualification scientific work on manuscript rights. Thesis for the degree of Doctor of Philosophy by 102 specialty – Chemistry. Educational and scientific institute of high technologies, Taras Shevchenko National University of Kyiv, Kyiv, 2025. The dissertation focuses on the study and application of the threecomponent Petasis reaction for the scalable synthesis of polyfunctionalized amines. The high efficiency of using commercially available pinacol ester of allylboronic acid in this reaction has been demonstrated, despite reports of its low reactivity. The possibility of using ketones in the Petasis reaction has been explored, even though they are not considered classical substrates for this transformation due to their low activity. The applicability of this reaction to linear, cyclic, and bridged ketones has been demonstrated. The high efficiency of the Petasis reaction for cyclic ketones has been established, regardless of cycle size and the presence of heteroatoms. The limits of the preparative application of this reaction have been determined. Scalable synthetic protocols for 1,1-disubstituted homoallylamines via the Petasis reaction using ammonia have been developed, along with three isolation protocols for different substrate types (depending on boiling point and lipophilicity of the obtained product), each ensuring effective removal of reaction byproducts. The feasibility of obtaining 1,1-disubstituted homoallylamines in quantities up to 1.2 mol without chromatographic purification has been demonstrated. The Petasis reaction involving primary amines, ketones, and the pinacol ester of allylboronic acid has been optimized. The possibility of using a wide range of organic solvents for the reaction has been demonstrated. On a model substrate (4,4-gem-difluorocyclohexanone), the synthesis of spirocyclic piperidine and azepane has been carried out via a sequence of Petasis and alkene metathesis reactions. A spirocyclic amino ester has also been obtained via a modified synthetic sequence. Methodologies for the scalable synthesis of N,1,1-trisubstituted homoallylamines based on a sequence of Petasis and alkene metathesis reactions have been adapted. The high efficiency of the methodology for acetone and a set of alicyclic and heterocyclic ketones of varying ring sizes has been demonstrated. The obtained N,1,1-trisubstituted homoallylamines have been successfully used as starting compounds for the synthesis of a set of spirocyclic amino esters in multigram quantities. A library of seven new spirocyclic amino esters—building blocks for medicinal chemistry has been obtained. Post-modification of the obtained compounds has been performed to synthesize a set of spirocyclic amino acids and their N-Boc derivatives. A synthetic sequence has been adapted for the efficient preparation of spirocyclic diamino acid derivatives (tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate derivative). The obtained amino acid derivatives have been converted into mono-protected diamines. The possibility of directed synthesis of mono-protected diamines with different protective group placements has been established, yielding a set of five mono-protected diamines in multigram quantities. A cheminformatics analysis of the obtained building blocks has been conducted. The possibility of expanding the chemical space by combining them with already known monofunctional building blocks (amines and acids that have demonstrated high efficiency in amide coupling reactions according to previous experimental studies) through amide bond formation has been demonstrated. Minimal overlap between the chemical space of the generated compounds and the commercially available Enamine In-Stock Screening Collection has been established, confirming the uniqueness of the new building blocks. An analysis of the set of generated compounds using modern computational chemistry methods was conducted, which confirmed their geometrical diversity. Synthetic approaches have been developed to adapt the methodology for obtaining derivatives of unavailable or scarcely available ketones, particularly cyclopropanone and 3,3-gem-difluorocyclobutanone. An alternative method for synthesizing 1,1-disubstituted homoallylamine with a 3,3-difluorocyclobutane fragment has been developed. The possibility of amino group alkylation using Boc protection, as well as an alternative method of double bond reduction to prevent the opening of the cyclopropane fragment, has been demonstrated. Two spirocyclic N-Boc amino acids — building blocks for medicinal chemistry have been synthesized. A new approach to the synthesis of δ,δ-spiro-substituted δ-amino acids based on a combination of the Petasis reaction and alkene cross-metathesis has been developed. The cross-metathesis of alkenes involving acrylic acid and its methyl ester has been studied. High purity requirements for substrates in this reaction have been identified. It has been established that filtering the starting alkenes through silica gel is critically important for the efficient progress of the reaction. Additionally, it has been proven that crystallization of acrylic acid immediately before the reaction is a key step in the synthesis. Scalable synthesis of six saturated and six α,β-unsaturated δ,δ-disubstituted δ-amino acids has been performed.ukреакція Петасісаметатезис алкенівзаміщені аліламінизаміщені піперидиниспіроциклічні сполукиδ-амінокислотиPetasis reactionalkene metathesissubstituted allylaminessubstituted piperidinesspirocyclic compoundsδ-amino acidsДисертація