Похідні 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумаринів: синтез і біологічні властивості - Шабликін Олег; Шабликіна, Ольга Валентинівна (Київський національний університет імені Тараса Шевченка, 2023)
В с т у п. Практичне використання похідних 3-гетарилкумаринів обумовлене їхніми цінними спектральними й біологічними характеристиками, що визначаються характером замісників у базовій структурі. Раніше на основі 2-аміно-3,3-дихлороакрилонітрилу (ADAN) нами було розроблено метод синтезу нових похідних оксазолу, зокрема етеру (5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)оцтової кислоти, і показано можливість його циклізації у кумариновий цикл. Метою цього дослідження був синтез нових 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумаринів, а також визначення їхньої можливості інгібувати ріст ракових клітин. Об'єктами дослідження є гетероциклізація як метод одержання 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумаринів, а також спектральні та біологічні характеристики синтезованих речовин. М е т о д и. Органічний синтез нових похідних (5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)оцтової кислоти та 3-(5-аміно-4-ціаноо-ксазол-2-іл)кумарину; доведення будови й характеристика синтезованих речовин за допомогою спектроскопії ЯМР на ядрах 1Н, 13С і хроматомасспектрометрії; однодозові випробування протиракової активності окремих похідних на 60 лініях ракових клітин. Р е з у л ь т а т и. На основі ADAN синтезовано ряд нових похідних 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумарину в різні способи: 1) утворення дією аміну на ADAN похідної (5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)оцтової кислоти та її подальша циклізація із саліциловим альдегідом у кумарин; 2) ацилювання аміногрупи ADAN хлороангідридом кумарин-3-карбонової кислоти й подальше утворення у положенні 3 кумарину оксазольного замісника дією аміну. Установлено, що середні показники протиракової активності 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумаринів загалом дуже низькі та здатні дещо уповільнювати ріст лише окремих ліній. В и с н о в к и. Показано, що для синтезу похідних 3-(5-аміно-4-ціанооксазол-2-іл)кумаринів, зокрема сполук з активними функціональними групами (гідроксильна, етерна), однаково успішно можуть бути застосовані дві альтернативні послідовності сполучення реагентів, а завдяки зручності методик можна легко досягти великого різноманіття таких похідних. Низька протиракова активність окремих представників синтезованих похідних цілком узгоджується із притаманною більшості 3-гетарилкумаринів низькою токсичністю.

Background. The practical use of 3-hetarylcoumarin derivatives relates to their valuable spectral and biological characteristics, which are determined by the nature of the substituents in the basic structure. Earlier, on the base of 2-amino-3,3-dichloroacrylonitrile (ADAN), the method for the synthesis of new oxazole derivatives was developed by us, and the possibility of 5-amino-4-cyanooxazol-2-yl)acetate's obtaining by its following cyclization into the coumarin cycle was shown. In this study, the synthesis of new 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarins, as well as determination of their ability to inhibit the growth of cancer cells, were represented. The objects of investigation are heterocyclization as a method for 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarins obtaining, as well as spectral and biological characteristics of the synthesized substances. Methods. Organic synthesis of new derivatives of (5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)acetic acid and 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarin; characterization of the synthesized substances using 1Н, 13С NMR spectroscopy and chromatography-mass spectrometry; single-dose tests of anticancer activity of three derivatives on 60 cancer cell lines. Results. Based on ADAN, a number of new derivatives of 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarin were synthesized in different ways: 1) formation of (5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)acetic acid derivatives and their subsequent cyclization with salicylic aldehydes into coumarins; 2) acylation of the ADAN amino group with coumarin-3-carboxylic acid chloroanhydride and subsequent formation of an oxazole substituent at the 3-position of coumarin under the action of amines. It has been established that the anticancer activity of 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarins is generally very low, and they are able to slightly slow down the growth of only certain lines. Conclusions. It is shown that for the synthesis of 3-(5-amino-4-cyanoxazol-2-yl)coumarins derivatives (in particular, compounds with active functional groups – hydroxyl, ester) two alternative synthetic schemes can be successfully applied, and due to the convenience of the techniques, it is possible to easily achieve a large variety of such derivatives. The low anticancer activity of some synthesized derivatives is consistent with the low toxicity inherent in the majority of 3-hetarylcoumarins.
3-(5-amino-4-cyanooxazol-2-yl)coumarins derivatives: synthesis and biological properties
Keywords: 2-аміно-3; 3-дихлороакрилонітрил; (2-іміно)кумарин; 5-аміно-4-ціанооксазол; гетероциклізація; 2-amino-3; 3-dichloroacrylonitrile; (2-imino)coumarin; 5-amino-4-cyanoxazole; heterocyclization; effect on cancer cell growth