Глібов Євген КостянтиновичХиля Володимир Петрович2024-06-132024-06-132024Глібов Є. К. Гетероциклізації на основі функціоналізованих кумаринів : дис. д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / Глібов Євген Костянтинович. – Київ, 2024. – 171 с.УДК 547.816.3+547.816.4+547.816.9https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/1963The dissertation is dedicated to the synthesis of a series of Mannich bases derived from coumarins and the exploration of their structural modifications. The research demonstrates that O­acylation reactions of the investigated Mannich bases, utilizing acetic anhydride as the acylating reagent, resulted in the formation of acetyl derivatives of coumarins. Variation in the conditions of O­alkylation reactions, applying dimethyl sulfate or methyl alcohol with hydrochloric acid, led to the synthesis of 7­methoxy coumarin derivatives with a hydroxymethyl group and methyl esters of 7­hydroxy coumarin derivatives, respectively. Additionally, further investigation of the conditions for C­alkylation reactions with indole derivatives revealed synthetic limitations of this approach. An efficient method for synthesizing a structurally diverse library of aminomethylcoumarins was developed through the interaction of Mannich bases of coumarins with primary alkylamines under reflux in iso­propan­2­ol. Subsequent studies of the synthetic potential of the obtained derivatives demonstrated that the resulting aminoalkylcoumarins are convenient reagents for structural modifications. As a result of the research, derivatives of coumarins containing carboxyl and amino groups, as well as fragments of amide, hydrazide, and hydroxamic acid, were successfully obtained. Optimized methodologies for the synthesis of dihydrocoumarins and furanocoumarins of both linear and angular structure were developed using Mannich bases in the series of coumarins, o­hydroxyformylcoumarins, and o­ hydroxyacetylcoumarins. It was found that the condensation of the respective Mannich bases with pyridine salts of α­halogenoacetophenones, using DBU as the base and refluxing in dimethylformamide at a reagent ratio of 1.1:1:1.2 for the synthesis of linear and angular dihydrocoumarins is an effective approach. This heterocyclization went along with the generation of o­quinone methide and resulted in the formation of the target coumarins with a dihydrofuran cycle. A convenient method for obtaining furanocoumarins of linear and angular structure was the cyclization of o­hydroxyformylcoumarins and o­hydroxyacetylcoumarins with α­bromoacetophenones or 4­chloromethylcoumarins, or 2­ bromoacetylbenzofuran, which occurred under heating with freshly ignited potash at a reagent ratio of 1:1:1 in dry dimethylformamide. The developed synthetic methodologies for constructing dihydrofuran and furan cycles demonstrate the flexibility of the synthetic approach and broad synthetic possibilities for creating new biologically active compounds. It was explored the potential of Mannich bases in reactions with enaminoketones as dienophiles in the Diels­Alder reaction, accompanied by the generation of o­quinone methides. To determine the synthetic potential of the developed methodology and expand the scope of its application, Mannich bases in the series of 4­methyl(phenyl)coumarins, 3­hetarylcoumarins, and 3­ hetarylisoflavones with enaminoketones of various structures were investigated. As a result of the conducted studies, a series of structurally diverse methylenebisflavonoids containing several benzopyran­4­one and benzopyran­2­ one fragments, connected by a methylene linker and benzopyranocoumarins, was obtained. The reactions of recyclyzation of methylenebisflavonoids upon interaction with N,N­ and N,O­binucleophilic reagents ­ hydrazine hydrate, N­ methylhydrazine, hydroxylamine, and guanidine were studied. The interaction of methylenebisflavonoids with hydrazine hydrate proceeded in ethyl alcohol upon boiling and was accompanied exclusively by the recyclyzation of the chromone cycle with the formation of coumarins with a pyrazole cycle. When N­ methylhydrazine was used, the recyclyzation was completed with the formation of only one regioisomer ­ a coumarin with an N­methylpyrazole cycle. The interaction of methylenebisflavonoids with hydroxylamine occurred in pyridine and exclusively accompanied by the recyclyzation of the chromone cycle, resulting in the formation of coumarins with an isoxazole cycle and a 2­aminobenzopyran­4­ one cycle with an excess of hydroxylamine. The recyclyzation of methylenebisflavonoids with guanidine as a 1,3­N,N­binucleophilic reagent occurred with the formation of coumarins with one or two aminopyrimidine cycles depending on the structure of the initial material. As a result, a series of derivatives of coumarins with pyrazole, isoxazole, 2­aminobenzopyran­4­one, and 2­ aminopyrimidine cycles at positions 6 and 8, connected by a methylene linker with a coumarin scaffold, demonstrating the versatility of the developed synthetic approach for creating new compounds with a wide range of applications. Additionally, the structure of the obtained methylenebisflavonoids and the products of their recyclyzation were investigated and confirmed by 2D NMR spectroscopy experiments (NOE, COSY). The assessment of absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) parameters, combined with studies of the biological activity of the obtained derivatives was carried out. The antimicrobial activity against gram­ negative cultures (Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa) and gram­ positive bacterial strains (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus) was investigated. Compounds with moderate antimicrobial activity were identified, despite the investigated compounds were inferior in activity to the reference drug Nitroxoline, yet some regularities were found. At the same time, it was demonstrated that the low level of antibacterial activity indicates the absence of a toxic effect of the investigated compounds. Further research on physicochemical characteristics and biological properties will reveal new promising compounds with a wide range of applications.Дисертаційна робота присвячена синтезу серії основ Манніха в ряду кумаринів та дослідженню їх структурної модифікації. В дослідженні продемонстровано, що реакції О­ацилювання досліджуваних основ Манніха, застосовуючи оцтовий ангідрид як ацилюючий реагент, відбувались з утворенням ацетильних похідних кумаринів. Варіювання умов проведення реакцій О­алкілювання, застосовуючи диметилсульфат або метиловий спирт з хлороводневою кислотою, призвело до отримання 7­метоксипохідних кумаринів з гідроксиметильною групою та метилові естери 7­ гідроксипохідних кумаринів, відповідно. Додатково досліджені умови проведення реакції С­алкілювання з похідними індолу та виявлені синтетичні обмеження даного підходу. Розроблено ефективний метод синтезу структурно різноманітної бібліотеки амінометилкумаринів при взаємодії основ Манніха кумаринів з первинними алкіламінами при кип’ятінні в ізо­пропіловому спирті. Наступні дослідження синтетичних можливостей отриманих похідних продемонстрували, що отримані аміноалкілкумарини є зручними реагентами для проведення структурної модифікації. В результаті досліджень успішно були отримані похідні кумаринів, що містять у своїй структурі карбоксильну та аміногрупи, а також фрагменти аміду, гідразиду та гідроксамової кислоти. Оптимізовано методики синтезу дигідрофурокумаринів та фурокумаринів як лінійної, так і ангулярної будови, використовуючи основи Манніха в ряду кумаринів, о­гідроксиформілкумарини та о­гідрокси­ ацетилкумарини. Виявилось, що для синтезу дигідрофурокумаринів лінійної та ангулярної будови ефективним підходом є конденсація відповідних основ Манніха з піридинієвими солями α­галогенацетофенонів, використовуючи DBU в якості основи та при кип’ятінні в диметилформаміді при співвідношенні реагентів 1.1:1:1.2. Дана гетероциклізація супроводжувалась генерацією о­хінонметиду та завершувалась утворенням цільових кумаринів із дигідрофурановим циклом. Зручним методом отримання фурокумаринів лінійної та ангулярної будови виявилась циклізація о­гідрокси­ формілкумаринів та о­гідроксиацетилкумаринів з α­бромоацетофенонами або 4­хлорометилкумаринами, або 2­бромацетилбензофураном, яка відбувалась при нагріванні зі свіжопрожареним поташем при співвідношенні реагентів 1:1:1 в сухому диметилформаміді. Розроблені синтетичні методології побудови дигідрофуранового та фуранового циклів демонструють гнучкість синтетичного підходу та широкі синтетичні можливості для створення нових біологічно активних речовин. Досліджено можливості використання основ Манніха в реакціях з єнамінокетонами в якості дієнофілів в реакції Дільса­Альдера, які супроводжувались генеруванням о­хінонметидів. Для визначення синтетичного потенціалу розробленої методології та розширення меж її застосування досліджено основи Манніха в рядку 4­метил(феніл)кумаринів, 3­гетарилкумаринів та 3­гетарилізофлавонів з єнамінокетонами різної будови. В результаті проведених досліджень отримано серію структурно різноманітних метиленбісфлавоноїдів, що містять у своїй структурі декілька бензопіран­4­онових та бензопіран­2­онових фрагмента, поєнані між собою метиленовим лінкером та бензопіранокумарини. Вивчено реакції рециклізації метиленбісфлавоноїдів при взаємодії з N,N­ та N,O­бінуклеофільними реагентами – гідразин гідратом, N­ метилгідразином, гідроксиламіном та гуанідином. Взаємодія метиленбісфлавоноїдів з гідразин гідратом проходила в етиловому спирті при кип’ятінні та супроводжувалась виключно рециклізацією хромонового циклу з утворенням кумаринів з піразольним циклом, а при використанні N­ метилгідразину рециклізація завершувалась утворенням виключного одного регіоізомеру – кумарину із N­метилпіразольним циклом. Взаємодія метиленбісфлавоноїдів з гідроксиламіном проходила в піридині та також супроводжувалась виключно рециклізацією хромонового циклу та завершувалась утворенням кумаринів із ізоксазольним циклом та 2­ амінобензопіран­4­оновим циклом при використанні надлишку гідроксиламіну. Рециклізація метиленбісфлавоноїдів з гуанідином як 1,3­N,N­ бінуклеофільним реагентом відбувалась з утворенням кумаринів з одним або двома амінопіримідиновими циклами в залежності відбудови вихідної речовини. В результаті проведених досліджень отримано ряд похідних кумаринів із піразольним, ізоксазольним, 2­амінобензопіран­4­оновим та 2­ амінопіримідиновим циклами в 6­му та 8­му положеннях, з’єднаних метиленовим лінкером з кумариновою системою, що демонструє варіативність розробленого синтетичного підходу до створення нових речовин широкого спектра дії. Додатково досліджено та доведено структуру отриманих метиленбісфлавоноїдів та продуктів їх рециклізації, використовуючи експерименти 2D ЯМР спектроскопії (NOE, COSY). Здійснено оцінку параметрів абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення (ADME) у поєднанні з дослідженнями біологічної активності отриманих похідних. Досліджена антимікробна дія по відношенню до грам­ негативних культур (Escherichia coli та Pseudomonas aeruginosa) та грам­ позитивних штамів бактерій (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus). Виявлено сполуки з помірною антимікробною дією, і хоча досліджувані сполуки поступались за дією референс­препарату – нітроксоліну, все ж вдалось знайти деякі закономірності. Водночас продемонстровано, що низький рівень антибактеріальної дії свідчить про відсутність токсичного впливу досліджуваних сполук. Подальші дослідження фізико­хімічних характеристик, а також біологічних властивостей дозволить виявити нові перспективні сполуки з широким спектром застосування.uaоксигеновмісні гетероцикликумаринифурокумаринидигідрофурокумаринихромонибісфлавоноїдициклізаціярециклізаціяалкілюванняaцилюванняaмінуванняантибактеріальна активністьoxygencontaining heterocyclescoumarinsfurocoumarinsdihydrofurocoumarinschromonesbisflavonoidscyclizationrecyclizationalkylationacylationaminationantibacterial activityДисертація