Пашко, Микола ОлександровичМикола ОлександровичПашкоРябухін, Сергій Вікторович2025-09-112025-09-112025-07-16Пашко М. О. Синтез та властивості заміщених гем-дифторциклопропенів : дис. … доктора філософії : 102 Хімія. Київ, 2025. 136 с.УДК 547.057:547.313.3+546.16+547.852(043.3)https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/7657Пашко М. О. Синтез та властивості заміщених гем-дифторциклопропенів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – Хімія. – ННІ Інститут високих технологій, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2025. Дисертаційна робота присвячена розробці нових методів синтезу гем-дифторциклопропенів, дослідженню їхньої стабільності, реакційної здатності та вивченню можливостей використання цих сполук в якості білдинг блоків. Основними синтетичними досягненнями стали розробка ефективного методу синтезу монозаміщених дифторциклопропенів за допомогою системи TMSCF3-NaI і протоколу повільного додавання, системний аналіз стабільності отриманих дифторциклопропенів, використання отриманих сполук для синтезу нових похідних 5-фторпіридазинів та дослідження механізму утворення піридазинів експериментальними і квантово-хімічними методами. Враховуючи високу реакційну здатність дифторциклопропенів, особливий акцент було зроблено на оптимізації синтетичних методик, була досліджена можливість отримання дифторциклопропенів з різними замісниками. У ході роботи проведено синтез широкого ряду дифторциклорпопенів з алкільними, органоелементними та арильними замісниками, котрі також містили різні функціональні групи (Boc-захищені аміни, спирти, ацеталі, естери, тіоетери). Досліджено вплив різних замісників на ефективність циклоприєднання дифторкарбену до алкінів, визначено, що ароматичні алкіни реагують швидше, ніж аліфатичні аналоги, що пояснюється стабілізацією перехідного стану π-системою. Натомість органоелементні алкіни з об’ємними замісниками реагують повільно з не повною конверсією. Також встановлено, що у випадку ароматичних замісників з акцепторними групами утворюються домішки силільованих дифторциклопропенів в кількостях 5-15%. Особливу увагу приділено вивченню стабільності гем-дифторциклопропенів залежно від природи замісників, температурних умов та наявності вологи. Запропоновано класифікацію отриманих сполук за рівнем стабільності: 1) стабільні за кімнатної температури у чистому вигляді, 2) леткі сполуки, стабільні за кімнатної температури, які можуть зберігатися як розчини, 3) нестабільні за кімнатної температури як у чистому вигляді, так і у розчині, але придатні для використання, якщо генеруються in situ або беруться як розчини відразу після їх приготування, 4) Сполуки, які можуть бути виділені у чистому вигляді, але легко розкладаються (в першу чергу через гідроліз вологою повітря) і вимагають зберігання за температури -78°C в інертній атмосфері. Методом ЯМР спектроскопії була досліджена кінетика розкладання дифторциклопропенів в присутності TMSOTf . Встановлено, що алкілзаміщені циклопропени та арильні з акцепторними замісниками у бензольному кільці є менш стабільними порівняно з арильними, що містять донорні замісники. Було досліджено реакцію гідролізу гем-дифторциклопропенів з утворенням циклопропенонів та похідних акрилової кислоти. Було визначено, що реакція гідролізу проходить через стадію утворення циклопропенільного катіону, стабільність якого залежить від електронних ефектів замісників. Для підтвердження механізмів розкладу застосовано квантово-хімічні розрахунки (DFT), які узгоджуються з експериментальними даними. Два дифторциклопропени були отримані у кристалічному вигляді, для них було проведено рентгеноструктурний аналіз для визначення їхньої геометрії та порівняння її прогнозованими теоретичними моделями. Зв’язки вуглець-фтор у цих сполуках виявились трохи подовженими (1,38 Å) порівняно зі звичайними зв’язками вуглець-фтор у подібних дифторциклопропанах (1,35 Å). Структури кількох дифторциклопропенів були досліджені методом DFT. Розрахунки також прогнозують помірне подовження зв’язків C–F, що корелює з отриманими данними рентгеноструктурного аналізу. Друга частина роботи присвячена синтезу 5-фторпіридазинів із дифторциклопропенів шляхом [3+2]-циклоприєднання з діазосполуками, з подальшим перегрупуванням у піридазини. Також були досліджені механізм цієї реакції та можливість подальшої функціоналізації отриманих сполук шляхом заміщення атома фтору різними нуклеофілами. Запропонований підхід дозволяє значно розширити діапазон доступних похідних піридазину, котрі є перспективними будівельними блоками у фармацевтичній хімії та агрохімії. Розглянуто основні фактори, що впливають на ефективність синтезу 5-фторпіридазинів, включаючи природу вихідних дифторциклопропенів та діазосполук, вибір розчинника, температурний режим та регіоселективність циклізації. Встановлено, що реакція дифторциклопропенів із діазооцтовими естерами протікає регіоселективно, з виходами 59–73%, тоді як використання TMS-діазометану приводить до нижчих виходів 31–35%. Важливим спостереженням стало те, що захисні TMS-групи легко знімаються в реакційному середовищі через присутність іонів фтору, що дозволяє отримувати цільові речовини без захисних груп. Механістичний аналіз циклізації було проведено за допомогою квантово-хімічного моделювання (DFT-розрахунки). Встановлено, що найнижчий енергетичний бар’єр має механізм, у якому стадія [3+2]-циклоприєднання є кінетично контрольованою, а подальше перегрупування супроводжується міграцією протона та елімінуванням HF. Досліджено також вплив основного середовища на швидкість реакції та запропоновано пояснення регіоселективності процесу. Окремо було досліджено функціоналізацію отриманих фторпіридазинів. Заміщення фтору на амін чи спирт у м’яких основних умовах з подальшим гідролізом естерної групи дозволило одержати ряд функціоналізованих похідних піридазину, що значно розширює хімічний простір похідних піридазину, котрі можуть бути отримані. Визначено, що карбонові кислоти отриманих піридазинів легко піддаються термічному декарбоксилюванню, що забезпечує альтернативний шлях отримання піридазинів, котрі утворювались з нижчими виходами із TMS-діазометану. Було проведено синтез неописаних раніше біциклічних 7,8-дигідро-6Н-пірано[3,2-c]піридазин-3-карбонової кислоти та гідрохлориду 5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,2-c]піридазин-3-карбонової кислоти, в мультиграмових кількостях, які є потенційно важливими блоками для медичної хімії. Для підтвердження будови були використані додаткові ЯМР-методи, зокрема аналіз ЯЕО трет-бутильних груп і НМВС-кореляції, що однозначно засвідчили отримання цільового продукту, а не ізомерного похідного.Pashko M. O. Synthesis and properties of substituted gem-difluorocyclopropenes. – Qualification scientific work in the form of a manuscript. Thesis for Doctor of Philosophy by 102 speciality – Chemistry. Educational Scientific Institute of High Technologies Kyiv Taras Shevchenko National University, Kyiv, 2025. This dissertation is devoted to the development of new methods for the synthesis of gem-difluorocyclopropenes, investigation of their stability, reactivity, and exploration of their potential as building blocks. The main synthetic achievements include the creation of an efficient approach for the preparation of monosubstituted difluorocyclopropenes using the TMSCF₃-NaI system with a slow addition protocol, a systematic analysis of the stability of the obtained difluorocyclopropenes, the application of these compounds for the synthesis of novel 5-fluoropyridazine derivatives, and mechanistic studies of pyridazine formation using both experimental and quantum chemical (DFT) methods. Given the high reactivity of difluorocyclopropenes, special attention was paid to the optimization of synthetic methodologies, including the feasibility of preparing difluorocyclopropenes bearing various substituents. A broad range of difluorocyclopropenes with alkyl, organoelement, and aryl substituents containing different functional groups (Boc-protected amines, alcohols, acetals, esters, thioethers) was synthesized. The influence of various substituents on the efficiency of difluorocarbene cycloaddition to alkynes was studied, revealing that aromatic alkynes react faster than their aliphatic analogues, which is explained by stabilization of the transition state via the π-system. In contrast, organoelement alkynes with bulky substituents react more slowly and with incomplete conversion. It was also established that aromatic substituents with electron-withdrawing groups result in the formation of silylated difluorocyclopropene impurities in amounts of 5–15%. Special emphasis was placed on studying the stability of gem-difluorocyclopropenes depending on the nature of substituents, temperature, and moisture. A classification of the obtained compounds according to their stability was proposed: 1) compounds stable at room temperature in pure form, 2) volatile compounds stable at room temperature that can be stored as solutions, 3) unstable compounds at room temperature both in pure form and in solution but suitable for use if generated in situ or used as solutions immediately after preparation, 4) compounds that can be isolated in pure form but are prone to rapid decomposition (mainly due to hydrolysis by atmospheric moisture) and require storage at –78°C under an inert atmosphere. The kinetics of difluorocyclopropene decomposition in the presence of TMSOTf was studied by NMR spectroscopy. It was found that alkyl-substituted and aryl-substituted cyclopropenes with electron-withdrawing groups on the benzene ring are less stable compared to aryl analogues containing electron-donating substituents. The hydrolysis reaction of gem-difluorocyclopropenes leading to cyclopropenones and acrylate derivatives was investigated. It was determined that the hydrolysis proceeds via the formation of a cyclopropenyl cation, whose stability depends on the electronic effects of substituents. To confirm the proposed degradation mechanisms, quantum chemical calculations (DFT) were performed, which are in good agreement with the experimental data. Two difluorocyclopropenes were isolated in crystalline form, and X-ray structural analysis was performed to determine their geometry and compare it with theoretical models. The C–F bonds in these compounds were found to be slightly elongated (1.38 Å) compared to typical C–F bonds in similar difluorocyclopropanes (1.35 Å). The structures of several difluorocyclopropenes were also studied by DFT calculations, which predict moderate elongation of the C–F bonds, correlating with the X-ray data. The second part of this work focuses on the synthesis of 5-fluoropyridazines from difluorocyclopropenes via [3+2] cycloaddition with diazo compounds, followed by rearrangement to pyridazines. The reaction mechanism and the possibilities for further functionalization of the obtained compounds through nucleophilic substitution of the fluorine atom were also explored. The proposed approach significantly expands the range of available pyridazine derivatives, which are promising building blocks in pharmaceutical and agrochemical chemistry. Key factors influencing the efficiency of 5-fluoropyridazine synthesis were considered, including the nature of the starting difluorocyclopropenes and diazo compounds, choice of solvent, temperature regime, and regioselectivity of cyclization. It was established that the reaction of difluorocyclopropenes with diazoacetic esters proceeds regioselectively with yields of 59–73%, whereas the use of TMS-diazomethane gives lower yields of 31–35%. Importantly, it was observed that TMS-protective groups are easily removed in the reaction medium due to the presence of fluoride ions, enabling isolation of the target products in deprotected form. A mechanistic analysis of the cyclization was carried out using quantum chemical modeling (DFT calculations). It was shown that the lowest energy pathway involves a kinetically controlled [3+2] cycloaddition step, followed by proton migration and HF elimination. The influence of basic conditions on the reaction rate was studied, and an explanation for the observed regioselectivity was proposed. The functionalization of the obtained fluoropyridazines was separately investigated. Substitution of the fluorine atom by amines or alcohols under mild basic conditions, followed by ester hydrolysis, afforded a series of functionalized pyridazine derivatives, significantly expanding the chemical diversity of accessible pyridazines. It was shown that the carboxylic acids of the obtained pyridazines readily undergo thermal decarboxylation, providing an alternative route to pyridazines that are otherwise formed in lower yields from TMS-diazomethane. Previously unreported bicyclic compounds, 7,8-dihydro-6H-pyrano[3,2-c]pyridazine-3-carboxylic acid and 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-c]pyridazine-3-carboxylic acid hydrochloride, were synthesized on a multigram scale and identified as potentially valuable building blocks for medicinal chemistry. To confirm their structure, additional NMR techniques were used, including NOE analysis of tert-butyl groups and HMBC correlations, which unequivocally established the formation of the target product rather than its isomer.ukгем-дифторциклопропенидифторкарбендослідження стабільностімеханістичні дослідження5-фторпіридазинифункціоналізаціябудівельні блокиgem-difluorocyclopropenesdifluorocarbenestability studiesmechanistic studies5-fluoropyridazinesfunctionalizationbuilding blocksДисертація