2025-09-302025-09-30https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/7884Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Для синтезу цільової спіроциклічної сполуки було використано модифікацію реакції Штаудінгера між кетенами та N-TMS-імінами для NHазетидинонів. Усі синтезовані спіроциклічні похідні мали належні фізико-хімічні властивості для використання у розробці ліків: вони були хімічно та метаболічно стабільними in vitro, мали належну ліпофільність і хорошу розчинність у воді. Для демонстрації потенціалу синтезованих спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів для розробки ліків було синтезовано спіроциклічний аналог бупівакаїну (місцевого анестетика, схваленого FDA) з залишком 2-азаспіро[3.3]гептану замість піперидину. Спіроциклічна похідна продемонструвала аналогічну тривалість, але водночас швидший початок дії in vivo порівняно з бупівакаїном. Крім того, спіроциклічна сполука показала дещо нижчий рівень системної токсичності у мишей in vivo. Проведено порівняльне дослідження реакційної здатності функціоналізованих сульфонілхлоридів та сульфонілфлуоридів у хемоселективному синтезі сульфонамідів. Продемонстровано, що для SNAr-реакційноздатних субстратів з сульфонілхлоридними фрагментами зазвичай спочатку відбувається синтез сульфонамідів, тоді як відповідні сульфонілфлуориди піддаються невибірковому амінуванню. В той же час, раціональний підбір замісників в вихідних Сульфур-вмісних субстратах дозволяє постадійно провести хемоселективне перетворення обох функціональних груп з високою успішністю та середнім виходом.A synthetic approach to 1,3-disubstituted bicyclo[2.1.0]pentane derivatives was developed starting from trisubstituted cyclopentane carboxylates containing a leaving group (at position C-4) and an additional ubstituent (at position C-3) via intramolecular cyclization using LiHMDS as a base. The synthetic procedure enabled the preparation of both cis- and trans-1,3-disubstituted bicyclo[2.1.0]pentanecarboxylic acids with high diastereoselectivity and in quantities up to 80 g of final product per synthetic sequence run. To synthesize the target spirocyclic compound, a modification of the Staudinger reaction between ketenes and N-TMS imines for NH-azetidinones was employed. All synthesized spirocyclic derivatives exhibited suitable physicochemical properties for drug development: they were chemically and metabolically stable in vitro, possessed appropriate lipophilicity, and showed good water solubility. To demonstrate the potential of the synthesized spirocyclic analogs of 2-substituted piperidines in drug development, a spirocyclic analog of bupivacaine (an FDA-approved local anesthetic) with a 2- azaspiro[3.3]heptane residue instead of piperidine was synthesized. The spirocyclic derivative exhibited a comparable duration but a faster onset of action in vivo compared to bupivacaine. Additionally, the spirocyclic compound demonstrated slightly lower systemic toxicity in mice in vivo. A comparative study of the reactivity of functionalized sulfonyl chlorides and sulfonyl fluorides in the chemoselective synthesis of sulfonamides was performed. It was shown that for SNAr-reactive substrates containing sulfonyl chloride fragments, sulfonamide formation usually occurs first, while corresponding sulfonyl fluorides undergo non-selective amination. However, rational selection of substituents in the initial sulfur-containing substrates allows for stepwise chemoselective transformation of both functional groups with high success and moderate yield.Фундаментальне дослідження