Семено Володимир ВолодимировичГригоренко, Олександр Олегович2024-09-112024-09-112024Семено В. В. Синтез насичених біциклічних похідних з використанням електрофільної функціоналізації подвійного зв’язку та подальшого внутрішньомолекулярного алкілювання : дис. … д-ра філософії в галузі хімії : 102 Хімія / наук. кер. О. О. Григоренко. Київ, 2024. 289 с.УДК 547.599.1+547–32:547.313:547.51https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/4554Дисертаційна робота присвячена вивченню нових підходів синтезу дизаміщених біциклічних аліфатичних сполук. Розроблений підхід полягає у використанні моноциклічних алкенів як вихідних речовин у послідовності реакцій функціоналізації подвійного зв’язку та нуклеофільного внутрішньомолекулярного алкілювання. Було розроблено підхід до синтезу 1,3–дизаміщених похідних біцикло[2.1.0]пентану, виходячи з тризаміщених циклопентанкарбоксилатів, які містять відхідну групу (у позиції С–4) та додатковий замісник (у позиції С–3) шляхом внутрішньомолекулярної циклізації за допомогою LiHMDS як основи. Розроблена синтетична процедура дозволила отримати обидва ізомери цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]–пентанкарбонових кислот з високою діастереоселективністю та у кількості до 80 г кінцевого продукту за один прохід синтетичної послідовності. Крім того, запропонованим способом було синтезовано біциклічні –амінокислоти (аналоги –аміномасляної кислоти) у вигляді окремих енантіомерів та підтверджено їх абсолютну конфігурацію методом дифракції рентгенівського випромінювання. Було показано, що заміна циклопентанового скелету на біцикло[2.1.0]пентан не має суттєвого впливу на значення константи кислотності відповідних моно- та біциклічних карбонових кислот та незначно підвищує гідрофільність (на 0.07–0.25 одиниць logP) порівняно з моноциклічними аналогами. Рентгеноструктурне дослідження індивідуальних кристалів цис– та транс–1,3–дизаміщених біцикло[2.1.0]пентан карбонових кислот підтвердило, що останні можуть розглядатись як «сплощені» аналоги похідних циклопентану з фіксованою конформацією п’ятиланкового циклу. Підхід, що полягає у електрофільній функціоналізації подвійного зв’язку та подальшому внутрішньомолекулярному алкілюванні також було застосовано для синтезу похідних біцикло[m.n.k]алканів, зокрема, біцикло[4.1.1]октану, біцикло[2.2.1]гептану, біцикло[3.2.1]октану, біцикло[3.1.0]гексану та біцикло[4.2.0]гептану. У ході дослідження було визначено переваги та обмеження даної процедури та продемонстровано придатність розробленої процедури для синтезу цільових сполук у мультиграмових кількостях. Використовуючи даний набір перетворень, було синтезовано та охарактеризовано понад 50 моно– та біфункціональних будівельних блоків, які можуть бути використані у медичній хімії. Отримані сполуки потенційно є перспективними ізостерами бензенових та циклоалканових циклічних систем, що було підтверджено вимірюванням фізико–хімічних та структурних характеристик (зокрема, кислотності pKa, ліпофільності LogP, та порівняння просторової будови за допомогою аналізу вихідних векторів, EVP). У ході підбору оптимальних умов для асиметричної функціоналізації екзоциклічного подвійного зв’язку було розроблено метод синтезу β–флуорованих насичених гетероциклічних метанамінів. Дані сполуки було отримано виходячи з комерційно доступних циклічних кетонів шляхом послідовності олефінування карбонільного фрагменту за Віттігом, бромофлуорування отриманого ненасиченого фрагменту за допомогою NBS і Et3N·3HF, нуклеофільного заміщення рухливого галогену з використанням NaN3 та подальшим відновленням азидного фрагменту за Штаудінгером. Дана послідовність реакцій була успішно реалізована для систем, що містять від 4 до 7 атомів в циклічному фрагменті, зокрема, оксигено– та нітрогеновмісних. Розроблену послідовність реакцій функціоналізації подвійного зв’язку також було використано в синтезі 3-заміщених похідних азабіцикло[2.1.1]гексану. Однак, в цьому випадку оптимальною основною для проведення процесу циклізації, виявився гідрид натрію у ДМФ, що ймовірно спричинено зміною характеру нуклеофільного фрагменту даної реакції. За оптимізованою методикою було синтезовано більше 8 моно- та біфункціональних похідних, що містять гетероциклічний насичений фрагмент. Також було вирішено проблему діастереселективності реакції функціоналізації подвійного зв’язку, оскільки в реакцію внутрішньомолекулярного алкілювання вступав лише один стереоізомер, що значно спростило подальшу очистку та підвищило загальний вихід цільового продукту. Синтезовано біциклічний аналог відомого лікарського засобу Тосуфлоксацину та проведено його дослідження на антимікробні властивості. Було показано, що біциклічний аналог має приблизно однакову або покращену інгібуючу дію на ріст бактерій, у порівнянні з відомими антибактеріальні засоби флуорхінолонової групи.The dissertation work is devoted to the study of novel approaches for the synthesis of di–substituted bicyclic compounds. The developed procedure involves the use of monocyclic alkene carboxylates as starting compounds for the synthesis and application of a sequence of reactions involving double bond functionalization, and further nucleophilic intramolecular alkylation. An approach for the synthesis of 1,3–disubstituted bicyclo[2.1.0]pentanes was described. The method was based on the use of LiHMDS in intramolecular cyclization of trisubstituted cyclopentanecarboxylates bearing a leaving group at C–4 position and an additional substituent at C–3 position. The developed synthetic procedure results in both cis– and trans–1,3–disubstituted bicyclo[2.1.0]pentane carboxylic acids, obtained in diastereoselective manner on a scale up to 80 g of the final product. Additionally, bicyclic γ–amino acids (analogues of γ–aminobutyric acid) were synthesized as individual enantiomers and their absolute configuration was confirmed by X–Ray diffraction studies. Low impact of the bicyclo[2.1.0]pentane scaffold on the acidity constant of the corresponding bicyclic carboxylic acids and enhancing effect on hydrophilicity (by 0.07–0.25 logP units) compared to cyclopentane analogs was demonstrated. X–ray structural analysis of cis– and trans–1,3–disubstituted bicyclo[2.1.0]pentane carboxylic acids demonstrated their structure to be considered as the flattened analogues of cyclopentane ring with a rigidified five–membered ring conformation. The described above methodology, based on electrophilic functionalization of the double bond and subsequent intramolecular alkylation was also successfully applied to the synthesis of derivatives of bicyclo[m.n.k]alkanes (i.e. bicyclo[4.1.1]octanes, bicyclo[2.2.1]heptanes, bicyclo[3.2.1]octanes, bicyclo[3.1.0]hexanes, and bicyclo[4.2.0]heptanes). The scope and limitations of this procedure were envisaged and the practical utility of the proposed protocol was demonstrated on multigram synthesis of all the mentioned bicyclic compounds. Applying the developed transformationsequence, more than 50 mono– and bifunctional building blocks were synthesized and characterized, demonstrating potential applications in medicinal chemistry. The obtained compounds were demonstrated as prospective isosteres benzene and cycloalkane systems, as confirmed by physicochemical and structural measurements (i.e. pKa, logP and exit vector plots (EVP)). During the asymmetric functionalization of exocyclic double bonds optimization studies, a convenient method for the synthesis of β–fluorinated saturated heterocyclic methanamines was developed, starting from commercially available cyclic ketones via short sequence of simple transformations (including Wittig olefination, bromo–fluorination, nucleophilic substitution with NaN3 and Staudinger reaction). The reaction sequence was successfully implemented for the synthesis of compounds, consisting of 4 to 7 atoms in cyclic core, including oxygen– and nitrogen–containing heterocycles. The developed reaction sequence was also applied in the synthesis of 3–substituted azabicyclo[2.1.1]hexanes. In this case, sodium hydride in DMF was identified as the optimal base for the intramolecular cyclization process, which is possibly connected with the character of nuckeophilic fragment in this transformation. More than 8 mono– and di–functional derivatives containing a saturated heterocyclic fragment were synthesized using this approach. Worth noting high diastereoselectivity of the double bond functionalization step, which simplifyed the purification process and increasing the total yield of the target compounds. A bicyclic analogue of the well–known antimicrobial drug Tosufloxacin was synthesized, and a microdilution test of nutrient media revealed that the bicyclic analogue exhibited stronger or comparable inhibitory properties on bacterial growth compared to known antibiotics of the fluoroquinolone group.uaорганічний синтезелектрофільна функціоналізаціявнутрішньо-молекулярне алкілюванняциклізаціяізостерибіциклічні сполукиФлуорorganic synthesiselectrophilic functionalizationintramolecular alkylationcyclizationisosteresbicyclic compoundsFluorineДисертація