Мельников, Костянтин ПетровичКостянтин ПетровичМельниковПідвишенний ОлексійСмирнов Олег0000-0002-6036-5859Григоренко, Олександр ОлеговичОлександр ОлеговичГригоренко2025-01-062025-01-062024Флуоровані сульфоксіміни жирноароматичного ряду: масштабований синтез і вплив структурних елементів на ліофільність / К. Мельников та ін. Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Хімія. 2024. Т. 59, № 1. С. 5–9.https://doi.org/10.17721/1728-2209.2024.1(59).1https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/5655B a c k g r o u n d . Sulfoximines recently gained significant attention of researchers as bioisosteric analogs of sulfone, amide, sulfonamide, and other related structural fragments. On the other hand, incorporation of fluorine atoms is a well-known tool in medicinal chemistry allowing to improve pharmacokinetic and physicochemical parameters of biologically active compounds. Therefore, development of effective approaches towards fluorine-containing sulfoximines, in particular, with additional functional groups, as well as establishing effects of their structure on the main physicochemical properties, is an important task. The goal of this work is to develop scalable protocols for the synthesis of 1-bromo-4-(S-(fluoroalkyl)-sulfonimidoyl)benzenes and to establish effect of the fluorine atoms and the sulfoximine fragment on lipophilicity (as compared to the non-fluorinated analogs and the corresponding sulfones). M e t h o d s . Scalable organic synthesis of aromatic sulfoximines with fluorinated alkyl side chains; structure investigation and characterization of the synthesized compounds by 1H, 19F, 13C NMR spectroscopy and chromatomass-spectrometry; lipophilicity measurement by liquid-liquid extraction in combination with HPLC. R e s u l t s . Based on the known approach to the sulfoximine synthesis that includes introduction of the imine fragment by oxidation of the corresponding aryl fluoroalkyl sulfide with phenyliodosodiacetate in the presence of ammonium carbamate, scalable protocols for the synthesis of 1-bromo-4-(S-(fluoroalkyl)sulfonimidoyl)benzenes were developed (fluoroalkyl – CH2F, CHF2, CF3). Using liquid-liquid extraction in combination with HPLC ("shake-flask" protocol), lipophilicity of the obtained compounds (i.e., 1-octanol – water distribution coefficient logarithm, LogP) was determined and compared with the values for the non-fluorinated analogs and the corresponding sulfones. C o n c l u s i o n s . It is shown that the approach to the synthesis of sulfoximines that includes oxidation of the corresponding alkyl aryl sulfide with phenyliodosodiacetate in the presence of ammonium carbamate, is efficient to obtain fluorinated derivatives in multigram quantities. It is found that fluorination of 1-bromo-4-(S-methylsulfonimidoyl)benzene at the methyl group leads to the stepwise increase the molecule's lipophilicity (by ca. 0.6 LogP units per each fluorine atom on average), while replacement of the sulfone moiety with sulfoximine in the studied series lowers it by ca. 0.7 LogP units.В с т у п . Сульфоксіміни нещодавно привернули значну увагу дослідників як біоізостерні аналоги сульфонового, амідного, сульфонамідного й інших споріднених структурних фрагментів. З іншого боку, введення атомів Флуору є відомим прийомом у медичній хімії, що дозволяє поліпшувати фармакокінетичні та фізико-хімічні параметри біологічно активних речовин. Отже, розробка ефективних методів синтезу флуоровмісних сульфоксімінів, зокрема з додатковими функціональними групами, а також визначення впливу їхньої структури на основні фізико-хімічні властивості, є актуальним завданням. Мета цієї роботи – розробка масштабованих протоколів синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів і встановлення впливу атомів Флуору та сульфоксімінового фрагменту на ліпофільність (порівняно з нефлуорованими аналогами та відповідними сульфонами). М е т о д и . Багатограмовий органічний синтез флуорованих сульфоксімінів жирноароматичного ряду; доведення будови та характеристика синтезованих речовин за допомогою спектроскопії ЯМР на ядрах 1Н, 19F, 13C і хроматомас-спектрометрії; вимірювання ліпофільності методом рідинної екстракції в поєднанні з ВЕРХ. Р е з у л ь т а т и . На основі відомого підходу до синтезу сульфоксімінів, що передбачає введення імінового фрагменту шляхом окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, розроблено масштабовані протоколи синтезу 1-бромо-4-(S-(флуороалкіл)сульфонімідоїл)бензенів (флуороалкіл – CH2F, CHF2, CF3). Методом рідинної екстракції в поєднанні з ВЕРХ (протокол "shake-flask") визначено ліпофільність одержаних сполук (а саме, логарифм коефіцієнту розподілу у системі 1-октанол – вода, LogP) і порівняно її зі значеннями для нефлуоро- ваних аналогів, а також відповідних сульфонів. В и с н о в к и . Показано, що підхід до синтезу сульфоксімінів, що передбачає окиснення відповідного жирноароматичного сульфіду за участі фенілйодозодіацетату у присутності карбамату амонію, є ефективним для одержання флуорованих жирноароматичних похідних у багатограмових кількостях. Виявлено, що флуорування 1-бромо-4-(S-метилсульфонімі-доїл)бензену за метильною групою поетапно підвищує ліпофільність молекули (у середньому приблизно на 0.6 одиниць LogP на кожен атом Флуору), тоді як перехід від сульфонів до сульфоксімінів у досліджуваній серії сполук знижує її приблизно на 0.7 одиниць LogP.ukсульфурорганічні сполукифлуороорганічні сполукисульфоксімінисульфониліпофільністькоефіцієнт розподілуorganosulfur compoundsorganofluorine compoundssulfoximinessulfoneslipophilicitydistribution coefficientСтаття