Гордієнко, Ольга ВасилівнаОльга ВасилівнаГордієнкоСкаруліс АнастасіяВолодимир ТКАЧУК2024-12-242024-12-242023Гордієнко О., Скаруліс А., Ткачук В. Прогнозування фізико-хімічних властивостей 2-оксадіазолонзаміщених бензойних кислот та їхніх аналогів як потенційних лікарських засобів методом SwissADME. Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Хімія. 2023. Вип. 1(58). С. 61-65.10.17721/1728-2209.2023.1(58).11https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/5522В с т у п . Гетероциклічні сполуки мають високу цінність для фармацевтичної галузі як численні структурні складники активних речовин лікарських засобів, оскільки, зокрема, виявляють антигіпертензивну дію. Представником таких препаратів є Азилсартан, що містить гетероциклічний оксадіазолоновий фрагмент. Метою представленої роботи є аналіз in silico ряду модельних сполук, похідних 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти, що містять спільний із Азилсартаном оксадіазолоновий фрагмент, з використанням онлайн-інструменту SwissADME для оцінювання їхньої індивідуальної фармакокінетичної поведінки, і порівняльний аналіз впливу структури на потенційну фармакокінетику. М е т о д и . SwissADME – онлайн-інструмент, який дозволяє прорахувати фізико-хімічні якості, а також передбачити ADME-параметри сполуки, її фармакокінетичні властивості, біологічну дію і перспективи використання в медичній хімії при розробленні лікарських препаратів. Р е з у л ь т а т и . Сполуки, що були перевірені щодо їхніх фармакокінетичних характеристик, загалом задовольняють правило Ліпінські. Перехід від кислоти до її естеру позитивно впливає не лише на такі характеристики, як ліпофільність, але й зменшує площу полярної поверхні TPSA в середньому на 11 Å2 для всіх типів досліджених сполук. Серед досліджених за допомогою SwissADME похідних 3-заміщених 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойних кислот наявні структури, які мають подібні до Азилсартану фармакокінетичні характеристики, що свідчить про перспективність пошуку серед структур такого типу речовин із потенційною біологічною активністю. Для усіх перевірених похідних із проліновим фрагментом, як кислот, так і естерів, виявлено задовільні фізико-хімічні характеристики, що свідчить про їхню роль як лідоподібних структур для подальшого розроблення аналогів. Незадовільні характеристики було отримано для похідних валіну й фенілаланіну. Згідно з розрахунками, перевірені сполуки придатні до всмоктування в кишечнику, але не здатні проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр. В и с н о в к и . Проаналізовано in silico ряд модельних сполук, структурних аналогів антигіпертензивного засобу Азилсартану – похідних 2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензойної кислоти, що містять аміно-, морфоліно-, піперазино- та трифлуорометильні замісники у 3-положенні бензенового кільця, з використанням онлайн-інструменту SwissADME; оцінено їхню індивідуальну фармакокінетичну поведінку та проведено порівняльний аналіз впливу структури на потенційну фармакокінетику. Серед досліджених амінокислотних похідних наявні структури, які мають подібні до Азилсартану фармакокінетичні характеристики, що свідчить про перспективність пошуку серед структур такого.Background . Heterocyclic compounds have a high value for the pharmaceutical industry due to their numerous presence in the structural components of the active substances of drugs. In particular, they have an antihypertensive effect. Azilsartan, which contains a heterocyclic oxadiazolone fragment, is a representative of such drugs. The aim of the present work is an in silico analysis of a series of model compounds derived from 2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid containing an oxadiazolone fragment shared with Azilsartan using an online tool SwissADME to evaluate their individual pharmacokinetics and to conduct a comparative analysis of the effect of structure on potential pharmacokinetics. Methods . SwissADME is an online tool that allows to calculate the physicochemical properties, as well as predict the ADME parameters of a compound, its pharmacokinetic properties, biological effects and prospects for use in medicinal chemistry in the drug development. Results . The tested pharmacokinetic characteristics of the compounds generally correspond to Lipinski's rule. The transition from the acid to its ester has a positive effect on characteristics such as lipophilicity and decreases the polar surface area of TPSA by an average of 11 Å2 for all types of investigated compounds. Among the 3-substituted 2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid derivatives investigated by SwissADME are the structures that have similar pharmacokinetic characteristics to Azilsartan, which indicates the prospect of searching among the structures of this type of substances of potential biological activity. For all studied derivatives with a proline fragment, both acids and esters, satisfactory physicochemical characteristics have been found, which indicates their role as leadlikeness structures for the further development of analogues. Unsatisfactory characteristics were obtained for valine and phenylalanine derivatives. According to calculations, the studied compounds are suitable for absorption in the intestine, but cannot pass through the blood-brain barrier. Conclusions . An in silico analysis of a number of model compounds, structural analogues of the antihypertensive agent Azilsartan -derivatives of 2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid containing amino, morpholino, piperazine and trifluoromethyl substituents in the 3-position of the benzene ring was carried out using the SwissADME online tool; their individual pharmacokinetic behavior was evaluated and a comparative analysis of the effect of structure on potential pharmacokinetics was performed. Among the studied amino acid derivatives there are structures that have pharmacokinetic characteristics close to Azilsartan, which reveales the prospect of searching among the structures of this type of substances with potential biological activity.ukАзилсартанпохідні 2-(5-оксо-45-дигідро-124-оксадіазол-3-іл)бензойної кислотифармакокіazilsartan2-(5-oxo-45-dihydro-124-oxadiazol-3-yl)benzoic acid derivativespharmacokinetic characteristicsADMEСтаття